Syndrome ng pangunahing pagtutol ng mga receptors sa glucocorticoids

Syndrome pangunahing pagtutol receptor sa glucocorticoids - sakit ipinahayag hypercortisolemic, normal circadian ritmo ng cortisol pagtatago, matataas na antas ng ACTH sa dugo, pagtaas ng ihi ng libreng cortisol tae sa kawalan ng clinical manifestations ng Cushing syndrome.

Mga sanhi sindrom ng pangunahing pagtutol ng mga receptors sa glucocorticoids

Para sa unang oras na ito sindrom ay tinatawag na "kusang hypercortisolism walang ni Cushing syndrome" inilarawan Vingerhoeds A. M., Tijssen JHH, Schwarz F. Sa 1976, ama at anak na lalaki.

Ang isang pagtaas sa antas ng serum cortisol ay natagpuan sa isang 52-taong gulang na pasyente na napagmasdan para sa arterial hypertension sa kumbinasyon ng hypokalemic alkalosis ng isang hindi kilalang simula. Bilang karagdagan sa isang pagtaas sa cortisol sa dugo, isang pagtaas sa pagpapalabas ng 17 CS na may ihi ay nabanggit. Ang mga klinikal na senyales ng Cushing's syndrome ay wala. Normal ang plasma renin activity, at ang aldosterone release sa ihi ay nabawasan. Ang anak na lalaki sa edad na 20 ay natagpuan din ang isang pagtaas sa suwero cortisol at isang pagtaas sa rate ng pagtatago nito. Ang pag-iisa ng 17 CS na may ihi ay nadagdagan. Ang presyur ng arterial at electrolytes ay nasa normal na limitasyon. Ang mga klinikal na senyales ng Cushing's syndrome ay wala. Ayon sa US, ang laki ng adrenal glands ay hindi kumakatawan sa mga deviations mula sa pamantayan. Ang simula ng syndrome sa mga pasyente na napagmasdan ay hindi malinaw.

Noong 1980 g. K. Kontula et al., Sinusuri peripheral receptors sa mga pasyente na may adrenal sakit, iniulat isang pasyente na may mataas na antas ng suwero cortisol (sa kawalan ng clinical Cushing ni syndrome), kung saan ang bilang ng mga glucocorticoid receptor sa lymphocytes ay makabuluhang nabawasan kapag ang kanilang normal na affinity .

Noong 1982-1983 taon. Chrousos et al. Na-publish ang mga resulta ng isang paulit-ulit na detalyadong pagsusuri ng dalawang unang-inilarawan na mga pasyente na may hypercortisolism. Anim na taon pagkatapos ng hypercortisolemia na natagpuan sa mga pasyente, walang mga klinikal na palatandaan ng Cushing's syndrome. Mga antas ng serum cortisol, dehydroepiandrosterone, androstenedione at araw-araw na pagpapalabas ng libreng cortisol ay nadagdagan sa parehong mga pasyente at higit na makabuluhan sa ama.

17-hydroxyprogesterone at 11-deoxycortisol ay nadagdagan lamang sa ama. Ang nilalaman ng ACTH ay dalawang beses bilang mataas na bilang normal sa pareho. Suppressive dexamethasone pagpigil test ay positibo (ie, nabawasan basal mga antas ng cortisol sa normal ..) Matapos ang isang solong dosis ng 3 mg ng gamot sa ama, at 1.2 mg - y anak na lalaki. Ang mga may-akda iminungkahi na ang sinusunod na antas ng pituitary paglaban sa dexamethasone magkakaugnay sa mga antas ng kalubhaan ng syndrome. Ang isang pag-aaral sa glucocorticoid receptor mononuclear leukocytes, fibroblasts, na sinasaksihan sa mga normal na dami ngunit bawasan ang pagkakahawig ng cortisol sa parehong mga pasyente na pinapayagan ang mga may-akda na gamitin ang termino "pangunahing paglaban sa cortisol" magpakilala ito sindrom.

Ang terminong "family pangunahing paglaban sa glucocorticoids" pinaka kamakailang ginamit sa panitikan, tulad ng sa proseso ng pananaliksik ay nakita at bahagyang pagtutol glucocorticoid receptor (GR) upang dexamethasone.

Ang sindrom ng pangunahing pagtutol ng mga receptors sa glucocorticoids ay isang bihirang sakit. Hanggang 1999, mga 50 na kaso ang na-publish sa panitikan, na kasama ang mga pasyente na may parehong polymorphic clinical manifestations at asymptomatic forms na ipinakita lamang ng mga hormonal disorder. Karamihan sa mga nai-publish na mga kaso ay mga porma ng pamilya ng sakit na nailalarawan sa pamamagitan ng autosomal na nangingibabaw mana. Gayunpaman, ang mga kaso ng sporadic ng sindrom ay inilarawan din. Ang pag-aaral ng mga posibleng dahilan ng bahagyang paglaban ng mga receptor ng glucocorticoid sa cortisol, na isinasagawa sa lahat ng mga nai-publish na mga kaso, parehong sa mga proband at kamag-anak na humantong sa halo-halong mga resulta.

Ito ay natagpuan na glucocorticoid receptor pangunahing paglaban syndrome ay maaaring dahil sa ang dami at / o mapaghambing pinsala glucocorticoid receptor sa isang pagbawas sa kanilang mga numero, pagkakahawig, thermolability at / o karamdaman ng GR nuclear pakikipag-ugnayan sa DNA. Bukod pa rito maging sanhi ng maaaring maglingkod glucocorticoid receptor gene mutations na mabawasan nagbubuklod ng GH sa DNA, at ang pagtanggal ng glucocorticoid receptor gene. Point pagbago at microdeletion glucocorticoid receptor gene na sinamahan ng pagbaba sa bilang ng mga glucocorticoid receptor at ang kanilang affinity sa dexamethasone, ay ang sanhi ng syndrome ng pangunahing paglaban sa glucocorticoids. Mutation ng gene glucocorticoid receptor natagpuan sa kamag-anak ng apat sa limang mga pamilya na may sindrom ng paglaban sa glucocorticoids, pati na rin ang pagkakaroon ng nabawasan sensitivity sa cortisol receptors ng pitiyuwitari at hypothalamus.

[1], [2], [3], [4]

Pathogenesis

Ang pathogenesis ng clinical manifestations ng syndrome na ito ay kasalukuyang iniharap bilang mga sumusunod. Ang bahagyang paglaban sa cortisol ng mga receptor ng tisyu, kabilang ang mga pitiyitibong receptor, ay humantong sa pagkagambala ng feedback, at samakatuwid ang pagtatago ng cortisol ay nabayaran para sa labis na paglaban. Tumaas na produksyon ng ACTH stimulates ang pagtatago ng androgens at mineralocorticoids, kaya ang pagtaas ng produktong Doxa corticosterone at nagiging sanhi ng alta-presyon na may o walang alkalosis. Marahil ang pagtaas sa produksyon ng mga adrenal steroid ay magagamit hanggang sa dami ng plasma pagtaas, na humahantong sa pagsugpo ng pagtatago ng aldosterone at renin nang walang pag-unlad ng arterial hypertension sa ilang mga kaso.

Ang nadagdagang pagtatago ng 8-androstenedione, DHEA at DHEA-sulpate ay nagiging sanhi ng mga indikasyon ng labis na androgens. Sa mga kababaihan, ito ay nagpapakita ng sarili bilang isang sintomas-kumplikado sa pag-unlad ng anknehirsutism, pagkakalbo, dis- at oposomenorei, anovulation, kawalan ng katabaan. Sa mga lalaki, ang mga karamdamang spermatogenesis at kawalan ay maaaring mangyari bilang isang resulta ng isang kaguluhan sa feedback sa pagitan ng androgens at FSH. Ang syndrome ng pangunahing paglaban sa cortisol sa isang 6-taong-gulang na batang lalaki ay ipinapakita, na ipinapakita sa pamamagitan ng isosekswal na wala sa panahon na pagbibinata.

Ang isang malaking bilang ng mga pasyente ay may lamang hormonal manifestations sa kawalan ng clinical mga palatandaan ng isang sindrom ng pangunahing pagtutol ng receptors sa glucocorticoids. Ang mga pasyente na ito ay makikilala lamang kapag ang mga kamag-anak ng proband ay sinusuri. Kaya, M. Karl et al. Inilarawan ang isang babae na 26 taon na may hirsutismo, pagkakalbo at dysmenorrhea na may basal na antas ng cortisol 1110-1290 nmol / L nang walang hypertension at hypokalemia. Ang klinika ng Cushing's syndrome ay wala. Ang circadian rhythm ng cortisol ay normal, at ang antas ng ACTH, 8-androstenedione at testosterone ay nadagdagan. Bilang tugon sa hypoglycemia ng insulin, isang normal na tugon ng ACTH at cortisol ang nakuha. Ang Hypercortisollemia ay pinigilan ng hanggang 580 nmol / l sa pamamagitan ng pagkuha ng 1 mg ng dexamethasone. Sa ama at dalawang kapatid na lalaki ang tanging pag-sign ng sindrom ng pangunahing pagtutol ng mga receptors sa glucocorticoids ay hypercortisoloma.

Kaya, ang likas na katangian ng clinical manifestations ng pangunahing pagtutol receptor syndrome para  glucocorticoids  ay higit sa lahat dahil sa ang kalubhaan ng ang paglaban ng glucocorticoid receptor na cortisol at ACTH bilang tugon sa isang mas mataas o mas mababang lawak stimulating steroidogenesis mineralocorticoid at androgens. Bilang karagdagan, ang indibidwal na sensitivity sa mga hormone ay gumaganap ng isang papel, na maaaring mag-iba nang malaki.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostics sindrom ng pangunahing pagtutol ng mga receptors sa glucocorticoids

Diagnosis ng pangunahing paglaban syndrome glucocorticoid receptor ay nagtatanghal ng malaki kahirapan dahil sa ang mataas polymorphism at clinical manifestations kawalan cardinal klinikal na pag-sign ng sakit. Samakatuwid, ang diagnosis ng sindrom ay higit sa lahat ay random, kapag ang likas na katangian ng sakit na kasangkot pakikilahok sa kanyang simula ng adrenal hormones. Sa karamihan ng mga kaso, glucocorticoid receptor pangunahing paglaban syndrome ay pinaghihinalaang sa panahon ng pagsusuri ng mga pasyente na may arterial Alta-presyon at hypokalaemia at sa mga pasyente - kababaihan na may mga palatandaan androgenemii.

Kumpirmasyon ng diagnosis ay upang dagdagan ang nilalaman  ng cortisol  at mineralocorticoid metabolites sa steroidogenesis dugo (sa ilalim ng normal o pinababang mga antas ng aldosterone) o adrenal androgens (dehydroepiandrosterone o ang sulpate, androstenedione, kasabay ng testosterone). Ang pangunahing tampok ay ang pagkakaroon ng hypercortisoloma sa mga kamag-anak ng proband. Ang normal na circadian ritmo at suppressive epekto ng dexamethasone sa suwero cortisol, at kung kinakailangan upang magsagawa ng mga pagsusuri na may insulin, CT at MRI-daan upang mamuno out iba pang mga sakit at mga kondisyon na hindi sinamahan ng klinikal na mga palatandaan ng Cushing syndrome (ectopic ACTH syndrome, na kung saan sa loob ng 60% ng mga kaso ay hindi sinamahan ng klinikal Cushing syndrome, mga bukol ng adrenal cortex, paglaban glucocorticoid cortisol receptor sanhi ng paggamot gamit Ru 486) pagbabalangkas.

[11], [12]

Paggamot sindrom ng pangunahing pagtutol ng mga receptors sa glucocorticoids

Paggamot ng syndrome ng pangunahing pagtutol sa glucocorticoid receptor ay isang araw-araw na paggamit suppressive dosis ng dexamethasone, na maaaring mag-iba mula 1 hanggang 3 mg depende sa tindi ng antas ng paglaban sa glucocorticoids.

Ang paggamot sa dexamethasone ay tumutulong sa normalize ang ACTH, suwero at excreted sa bawat araw ng libreng cortisol, na pumipigil sa posibleng hyperplasia ng adrenal at pituitary gland. Nabawasan sa normal na cortisol pagtatago at ACTH nag-aalis ng labis na produksyon ng mineralocorticoid at androgenic metabolites, na nagreresulta aalis ng Alta-presyon at ang clinical manifestations ng hyperandrogenism.