Pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome

Ang pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome ay isang sakit na nailalarawan sa hypercortisolemia, normal na circadian ritmo ng pagtatago ng cortisol, mataas na antas ng ACTH sa dugo, at pagtaas ng excretion ng libreng cortisol sa ihi sa kawalan ng mga klinikal na pagpapakita ng Cushing's syndrome.

Mga sanhi ng pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome

Ang sindrom na ito, na tinatawag na "Spontaneous hypercortisolism na walang Cushing's syndrome", ay unang inilarawan ni Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. noong 1976 sa isang ama at anak.

Ang isang pagtaas sa antas ng serum cortisol ay natagpuan sa isang 52 taong gulang na pasyente na sinuri para sa arterial hypertension kasama ng hypokalemic alkalosis ng hindi kilalang genesis. Bilang karagdagan sa isang pagtaas sa nilalaman ng cortisol ng dugo, isang pagtaas sa paglabas ng 17 KS sa ihi ay nabanggit. Ang mga klinikal na palatandaan ng Cushing's syndrome ay wala. Ang aktibidad ng plasma renin ay normal, at ang paglabas ng aldosteron sa ihi ay nabawasan. Ang isang 20-taong-gulang na anak na lalaki ay nagkaroon din ng pagtaas sa serum cortisol at pagtaas ng rate ng pagtatago nito. Ang paglabas ng 17 KS sa ihi ay nadagdagan. Ang presyon ng dugo at mga electrolyte ay nasa loob ng normal na mga limitasyon. Ang mga klinikal na palatandaan ng Cushing's syndrome ay wala. Ayon sa data ng ultrasound, ang laki ng adrenal glands ay hindi lumihis mula sa pamantayan. Ang simula ng sindrom sa mga nasuri na pasyente ay nanatiling hindi malinaw.

Noong 1980, si Kontula K. et al., na nag-aaral ng peripheral receptors sa mga pasyenteng may adrenal disease, ay nag-ulat ng isang pasyente na may mataas na antas ng serum cortisol (sa kawalan ng clinical Cushing's syndrome), kung saan ang bilang ng mga glucocorticoid receptors sa mga lymphocytes ay makabuluhang nabawasan sa kanilang normal na pagkakaugnay.

Noong 1982–1983, Chrousos et al. nai-publish ang mga resulta ng isang detalyadong muling pagsusuri ng dalawang pasyente na may hypercortisolism na inilarawan sa unang pagkakataon. Anim na taon matapos ang mga pasyente ay natagpuang may hypercortisolemia, ang mga klinikal na palatandaan ng Cushing's syndrome ay wala. Ang serum cortisol, dehydroepiandrosterone, androstenedione na antas, at araw-araw na libreng cortisol excretion ay tumaas sa parehong mga pasyente at mas makabuluhang sa ama.

Ang 17-hydroxyprogesterone at 11-deoxycortisol ay nakataas lamang sa ama. Ang mga antas ng ACTH ay dalawang beses na normal sa parehong mga pasyente. Ang pagsusuri sa pagsugpo ng dexamethasone ay positibo (ibig sabihin, ang mga antas ng basal cortisol ay bumaba sa normal) pagkatapos ng isang solong dosis na 3 mg sa ama at 1.2 mg sa anak na lalaki. Iminungkahi ng mga may-akda na ang antas ng pituitary resistance sa dexamethasone ay nauugnay sa kalubhaan ng sindrom. Ang pagsusuri sa glucocorticoid receptor sa mononuclear leukocytes at fibroblast ay nagpakita ng mga normal na antas ngunit nabawasan ang pagkakaugnay para sa cortisol sa parehong mga pasyente, na humantong sa mga may-akda na gamitin ang terminong "pangunahing cortisol resistance" upang makilala ang sindrom na ito.

Kamakailan, ang terminong "pangunahing paglaban ng pamilya sa mga glucocorticoids" ay mas madalas na ginagamit sa panitikan, dahil ang bahagyang pagtutol ng mga glucocorticoid receptors (GR) sa dexamethasone ay natuklasan din sa proseso ng pananaliksik.

Ang pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome ay isang bihirang sakit. Hanggang sa 1999, humigit-kumulang 50 mga kaso ang nai-publish sa panitikan, na kinabibilangan ng mga pasyente na may parehong polymorphic clinical manifestations at asymptomatic form na ipinakita lamang ng mga hormonal disorder. Karamihan sa mga nai-publish na kaso ay mga familial na anyo ng sakit, na nailalarawan sa pamamagitan ng autosomal dominant inheritance. Gayunpaman, ang mga kalat-kalat na kaso ng sindrom ay inilarawan din. Ang isang pag-aaral ng mga posibleng sanhi ng bahagyang paglaban ng mga glucocorticoid receptors sa cortisol, na isinagawa sa lahat ng nai-publish na mga kaso, kapwa sa mga proband at mga kamag-anak, ay humantong sa hindi maliwanag na mga resulta.

Ito ay lumabas na ang sindrom ng pangunahing paglaban ng mga receptor sa glucocorticoids ay maaaring sanhi ng dami at / o husay na pinsala sa mga glucocorticoid receptor sa anyo ng isang pagbawas sa kanilang bilang, pagkakaugnay, thermolability at / o pagkagambala sa pakikipag-ugnayan ng nuclear GR sa DNA. Bilang karagdagan, ang sanhi ay maaaring mga mutasyon sa gene ng mga glucocorticoid receptor, na binabawasan ang pagbubuklod ng GR sa DNA, pati na rin ang mga pagtanggal ng gene ng glucocorticoid receptor. Ang point mutation at microdeletion ng gene ng glucocorticoid receptors, na sinamahan ng pagbawas sa bilang ng glucocorticoid receptors at ang kanilang pagkakaugnay para sa dexamethasone, ay ang sanhi ng sindrom ng pangunahing paglaban sa glucocorticoids. Ang isang mutation sa glucocorticoid receptor gene ay natagpuan sa mga kamag-anak ng apat sa limang pamilya na may glucocorticoid resistance syndrome, pati na rin ang pagkakaroon ng nabawasan na sensitivity sa cortisol ng pituitary at hypothalamic receptors.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenesis

Ang pathogenesis ng mga klinikal na pagpapakita ng sindrom na ito ay kasalukuyang ipinakita bilang mga sumusunod. Ang bahagyang paglaban sa cortisol ng mga receptor ng tissue, kabilang ang mga pituitary receptor, ay humahantong sa isang paglabag sa feedback, dahil sa kung saan ang pagtatago ng cortisol ay tumataas nang compensatorily upang mapagtagumpayan ang paglaban. Ang pagtaas ng produksyon ng ACTH ay nagpapasigla sa pagtatago ng mineralocorticoids at androgens, bilang isang resulta kung saan ang pagtaas sa produksyon ng DOXA at corticosterone ay nagiging sanhi ng arterial hypertension na mayroon o walang alkalosis. Posible na ang pagtaas sa produksyon ng mga adrenal steroid na ito ay naroroon hanggang sa tumaas ang dami ng plasma, na humahantong sa pagsugpo sa pagtatago ng aldosteron at renin nang walang pag-unlad ng arterial hypertension sa ilang mga kaso.

Ang pagtaas ng pagtatago ng 8-androstenedione, DHEA at DHEA sulfate ay nagdudulot ng mga palatandaan ng labis na androgen. Sa mga kababaihan, ito ay ipinakikita ng isang kumplikadong sintomas na may pag-unlad ng acnehirsutism, pagkakalbo, dys- at opsomenorrhea, anovulation, at kawalan ng katabaan. Sa mga lalaki, maaaring mangyari ang mga karamdaman sa spermatogenesis at kawalan ng katabaan bilang resulta ng kapansanan sa feedback sa pagitan ng androgens at FSH. Ang isang sindrom ng pangunahing paglaban sa cortisol ay inilarawan sa isang 6 na taong gulang na batang lalaki, na ipinakita ng isosexual precocious puberty.

Ang isang malaking bilang ng mga pasyente ay mayroon lamang hormonal manifestations sa kawalan ng mga klinikal na palatandaan ng pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome. Ang mga pasyenteng ito ay makikita lamang kapag sinusuri ang mga kamag-anak ng proband. Kaya, M. Karl et al. inilarawan ang isang 26-taong-gulang na babae na may hirsutism, alopecia, at dysmenorrhea na may basal cortisol level na 1110-1290 nmol/l na walang arterial hypertension at hypokalemia. Walang klinikal na larawan ng Cushing's syndrome. Ang pang-araw-araw na ritmo ng cortisol ay normal, at ang antas ng ACTH, 8-androstenedione, at testosterone ay tumaas. Bilang tugon sa insulin hypoglycemia, isang normal na tugon ng ACTH at cortisol ang nakuha. Ang hypercortisolemia ay pinigilan sa 580 nmol/l sa pamamagitan ng pagkuha ng 1 mg dexamethasone. Sa ama at dalawang kapatid na lalaki, ang tanging palatandaan ng pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome ay hypercortisolemia.

Kaya, ang likas na katangian ng mga klinikal na pagpapakita ng pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome ay higit na tinutukoy ng antas ng glucocorticoid receptor resistance sa cortisol at ang tugon ng ACTH, na sa isang mas malaki o mas maliit na lawak ay nagpapasigla sa steroidogenesis ng mineralocorticoids at androgens. Bilang karagdagan, ang indibidwal na sensitivity sa mga hormone ay gumaganap ng isang papel, na maaaring mag-iba nang malaki.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostics ng pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome

Ang diagnosis ng pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome ay medyo mahirap dahil sa mataas na polymorphism ng clinical manifestations at ang kawalan ng isang cardinal clinical sign ng sakit. Samakatuwid, ang diagnosis ng sindrom ay higit na hindi sinasadya, kapag ang likas na katangian ng sakit ay nagpapahiwatig ng pakikilahok ng mga adrenal hormone sa simula nito. Kadalasan, ang pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome ay maaaring pinaghihinalaang sa panahon ng pagsusuri ng mga pasyente na may arterial hypertension kasama ang hypokalemia, pati na rin sa pagsusuri ng mga babaeng pasyente na may mga palatandaan ng androgenemia.

Ang diagnosis ay nakumpirma sa pamamagitan ng pagtaas sa nilalaman ng cortisol at mineralocorticoid metabolites ng steroidogenesis sa dugo (na may normal o nabawasan na antas ng aldosterone) o adrenal androgens (dehydroepiandrosterone o sulfate nito, androstenedione kasama ng testosterone). Ang pangunahing sintomas ay ang pagkakaroon ng hypercortisolemia sa mga kamag-anak ng proband. Ang normal na circadian ritmo at ang suppressive effect ng dexamethasone sa antas ng serum cortisol, at, kung kinakailangan, ang isang pagsusuri sa insulin, CT at MRI ay nagpapahintulot sa amin na ibukod ang iba pang mga sakit at kondisyon na hindi sinamahan ng mga klinikal na pagpapakita ng Cushing's syndrome (ectopic ACTH syndrome, na sa 60% ng mga kaso ay hindi sinamahan ng clinical Cushing's receptor corticocortic syndrome, ang clinical Cushing's receptor glucocortic syndrome. sa cortisol dahil sa therapeutic na paggamit ng gamot na Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Paggamot ng pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome

Ang paggamot sa pangunahing glucocorticoid receptor resistance syndrome ay nagsasangkot ng pang-araw-araw na pangangasiwa ng isang suppressive na dosis ng dexamethasone, na maaaring mula 1 hanggang 3 mg depende sa kalubhaan ng glucocorticoid resistance.

Ang paggamot na may dexamethasone ay nakakatulong na gawing normal ang ACTH, serum at araw-araw na excreted na libreng cortisol, na pumipigil sa posibleng hyperplasia ng adrenal glands at pituitary gland. Ang pagbabawas ng pagtatago ng cortisol at ACTH sa normal ay nag-aalis ng labis na produksyon ng mineralocorticoid metabolites at androgens, na ipinahayag sa pamamagitan ng pag-aalis ng arterial hypertension at clinical manifestations ng hyperandrogenism.