Antiretroviral drugs

Ang mga antiretroviral na gamot ay dapat na magsimula ng pasyente batay sa mga clinical at laboratory indications.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Ano ang papel ng hydroxyurea?

Ang Hydroxyurea ay may malaking interes, kaya patuloy na susuriin ng mga pag-aaral ang potensyal na papel nito bilang isang assistant ng antiviral therapy. Ang hydroxyurea ay ginagamit bilang isang bahagi ng iba't ibang mga mode ng mataas na aktibong antiretroviral therapy (HAART), lalo na ang mga naglalaman ng didanosine (ddl), kung saan ito ay may isang synergistic na anti-HIV effect.

Ang bagong diskarte sa antiretroviral therapy bubuo mapamili pagsugpo ng hydroxyurea cellular ribonucleotide reductase. Ang pagsugpo ng ribonuclease reductase ay makabuluhang binabawasan ang mga intracellular dioxyribonucleoside triphosphate pool. Gaya ng nabanggit, bagaman hindi isang pangunahing hydroxyurea antiretroviral ahente, ito inhibits HIV pagtitiklop hindi direkta sa pamamagitan ng pagharang ng baliktad na transcriptase, na kung saan ay depende sa intracellular dioksiribonukleozidnogo triphosphate bilang substrate.

Ang ilang mga klinikal na pag-aaral ipakita sa vitro at sa Vivo ispiritu ng hydroxyurea para pigilan ang pagdami ng HIV kapag ginamit sa kumbinasyon sa ddl at iba pang mga nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Pag-aaral din iminumungkahi na ang kakayahan upang limitahan ang bilang ng hydroxyurea CD4 + T lymphocyte target na mga cell ay maaari ring magbigay ng kontribusyon sa gawain ng bawal na gamot sa Vivo sa kumbinasyon sa antiretroviral.

Paunang pag-aaral magmungkahi na ang mga rehimen na naglalaman ng hydroxyurea malaki inhibits viral pagtitiklop kung ang kanilang mga start panahon ng pangunahing HIV seroconversion (tingnan. Sa ibaba). Hindi bababa sa isang pasyente ay nagkaroon ng isang maliit na grupo ng napakababang proviral imbakan ng tubig sa paligid ng dugo kapag itinuturing na may hydroxyurea, ddl at protease inhibitors at pinananatili isang undetectable viral load pagkatapos pigil ng HAART. Sa isa pang grupo, iniulat na dalawang pasyente ang nagdadala lamang ng ddl at hydroxyurea ay nagkaroon ng withdrawal syndrome matapos pigilan ang paggamot. Gayunman, napatunayan ng ikatlong grupo na ang HIV RNA sa plasma ay mabilis na bumalik sa isang mataas na antas pagkatapos ng pagtigil ng HAART na may o walang hydroxyurea sa panahon ng pangunahing HIV infection. Gayunman, ang isang pasyente sa pag-aaral na ito ay may mas kaunti sa 50 kopya ng HIV RNA sa ML ng plasma para sa 46 na linggo matapos ang pagtigil ng HAART. Ang kasong ito ay nagpapahiwatig na ang maagang therapy ay maaaring paminsan-minsang magbuod ng "remission" ng pagtitiklop ng HIV.

Makatutulong din ang pag-imbestiga sa potensyal na epekto ng hydroxyurea sa reservoir ng HIV sa mga pasyente na nakamit ang isang hindi nakikilalang antas ng plasma RNA sa HAART. Ang hydroxyurea ay isang medyo maliit na molekula na maaaring tumagos sa barrier ng dugo-utak at sa gayon ay may kakayahang pagtawid sa barrier ng dugo-testes.

Higit pa rito, ang mga ito ng mga antiretroviral ay maaaring makabuluhang pagbawalan ang bahagyang proseso ng reverse transcription sa full length reverse transcription, isang hakbang na kinakailangan para sa viral integration sa genome ng hosto. Kung ang baligtad na transcriptase ay normal mananatili sa ilang mga cellular reservoirs ng reproductive system, pati na rin sa iba pang mga cell pool, hydroxyurea maaaring karagdagang antalahin ang reverse transcription at mas mababang proviral integration sa mga cell ng reproductive system. Teorya na ito ay nagpapahiwatig na ang hydroxyurea maaaring maging isang de-kalidad na kandidato upang bawasan o ihinto ang pag-unlad ng reservoirs at proviral HIV virus Kinokopya.

Sinusuri ng mga kamakailang pag-aaral ang hydroxyurea, ddl at inhibitor ng protease sa panahon ng matinding impeksyon sa HIV. Ang pamumuhay na ito ay nagresulta sa undetectable viremia (sa mga klinikal na pagsubok) at makabuluhang nabawasan ang mga latay na nahawaang CD4 + T-lymphocytes sa ilan sa mga pasyente na ito. Gayunman, ipinakita ng iba pang mga pag-aaral na ang HAART na walang hydroxyurea sa impeksiyong HIV ay nagpapahintulot din sa karamihan ng mga pasyente na makamit ang undetectable viral RNA sa plasma at maaaring mabawasan ang latent T lymphocyte reservoir. Ang diskarte na ito, gamit ang nucleoside analogue ng abacavir at ang inhibitor ng mycophenolic acid lymphocyte paglaganap, maaari ring baguhin ang natitirang pagtitiklop ng HIV.

Ang isa sa mga pamamaraan ng immunotherapy sa pagkaantala ng HAART ay ang paraan ng PANDAs, na kinabibilangan ng hydroxyuria, na hindi nagdudulot ng mutasyon ng HIV at nagpapahintulot sa ddl, na nagiging dahilan nito. Kaya, binabantayan ang paulit-ulit na therapy ng HAART. Ang mga may-akda (Lor F. Et al., 2002) ay nagsabi ng pagtaas sa antas ng interferon. Ang pamamaraan ng pagkilos na ito ay maihahambing sa isang "therapeutic" na bakuna, na kung saan ang isang tukoy na antigen ay nagdudulot ng mga selulang T.

Autowaction

• mga pasyente na walang therapy dahil sa mataas na viral load nang walang HIV immune response
• sa background ng HAART sa ibaba ng threshold, ang antas ng HIV ay hindi maaaring pasiglahin ang tiyak na kaligtasan sa HIV
• Ang mga pasyente sa panahon ng pagkagambala ng HAART ay maaaring, dahil sa epekto ng tagasunod, dagdagan ang immune response
• Ang panda ay nagiging sanhi ng isang tiyak na tugon sa immune, dahil ang bilang ng HIV ay nasa itaas ng isang antas ng threshold na maaaring tumaas ang cellular immune response, ngunit ang viral load ay mas mababa sa antas ng threshold.

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

(NNRTI) ay ang pinakabagong uri ng mga sangkap na huminto sa pagtitiklop ng HIV. Ang mga antiretroviral na gamot ay kumikilos sa parehong yugto ng proseso bilang mga inhibitor ng nucleoside RT, ngunit sa ibang paraan. Hindi nila isinasama ang lumalaking kadena ng DNA, ngunit direktang nakalakip sa reverse transcriptase, malapit sa catalytic site nito, na pumipigil sa conversion ng HIV RNA sa DNA. Ang bawat isa sa mga bawal na gamot sa klase na ito ay may natatanging istraktura, ngunit lahat ng mga ito ay nagbabawal sa pagtitiklop ng HIV-1 nang nag-iisa, ngunit hindi aktibo laban sa HIV-2.

Ang punong-guro ng paghihigpit ng MPIOT bilang monotherapy dahil sa mabilis na pag-unlad ng viral pagtutol, ay maaaring bumuo ng cross-paglaban sa iba't-ibang mga virus NNRTIs (ngunit hindi nucleoside inhibitors ng RT), na kung saan ay kaugnay sa ang pangyayari ng mutations sa RT. Ang mga NNRTI ay sinergistic sa karamihan ng mga analogue nucleoside at protease inhibitor. Na nagbibigay-daan sa mas mabilis na paggamit ng mga ito sa kumbinasyon therapy.

Sa kasalukuyan, tatlong NMIOT-delavirdine, peviapine, efavirep (stokryp) ay ginagamit sa pagsasanay sa mundo para sa therapy ng impeksyon sa HIV.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretroviral drugs, ay magagamit sa mga tablet na 100 mg, ang araw-araw na dosis ay 1200 mg (400 mg x 3); 51% ng gamot ay excreted sa ihi, 44% - na may mga feces.

Ang Delavirdine ay metabolized sa pamamagitan cytochrome P450 enzyme repressing ito. Dahil ang metabolismo ng marami sa mga pinaka-karaniwang mga bawal na gamot ay din na kaugnay sa cytochrome, delavirdine ay may isang markadong drug interaction, hal, phenobarbital, cimetidine, ranitidine, tsizanrinom et al. Sabay-sabay na reception delavirdine at DDL nabawasan plasma concentrations bilang isang sangkap at isa pa, kaya delavirdine ay dapat madala sa isang oras bago o pagkatapos ng pagtanggap ng mga ddl. Sa kaibahan, Coadministration ng Delavirdine, indinavir o saquinavir at pinatataas plasma antas protsazy inhibitors, inirerekomendang upang mabawasan ang dosis ng mga ahente kapag ginamit kasama ng delavirdipom. Ito ay hindi inirerekomenda na gamitin kasabay ng delavirdine Rifabutin at rifampiiin.

Ang pinaka-karaniwang pagpapakita ng toxicity ng delavirdine ay isang pantal.

Nevirapine (Viramune, Behringer Ingelheim) - form na dosis - tablets 200 mg at suspensyon para sa oral administration. Direktang pinagsasama ng Nevirapine na may reverse trapscriptase, nagiging sanhi ng pagkasira ng catalytic site ng enzyme, at hinaharangan ang RNA at DNA-dependent polymerase activity. Ang Nevirapine ay hindi nakikipagkumpitensya sa mga triphosphate ng nucleoside. Ang mga gamot sa antiretroviral ay tumagos sa lahat ng organo at tisyu, kabilang ang inunan at sentral na sistema ng nerbiyos. Ito ay kinuha ayon sa pamamaraan: ang unang 14 na araw - 200 mg x isang beses sa isang araw, pagkatapos ay 200 mg 2 beses sa isang araw. Metabolized ng cytochrome P450 system. Inducing enzymes nito; 80% ng substansiya ay excreted sa ihi. 10% na may feces.

Ito ay kilala na may ionotherapy sa nevirapine, ang mga lumalaban na strain of HIV ay mabilis na nabuo, kaya inirerekomenda na gamitin ang mga antiretroviral na gamot lamang sa komplikadong therapy na may mga antiretroviral na gamot. May katibayan ng pinagsamang paggamit ng nevirapine ddl o AZT / ddl sa mga batang may sintomas ng HIV infection. Ang mga resulta ng pag-aaral ay nagpakita na sa pangkalahatan ang kumbinasyon therapy ay mahusay sirado, gayunpaman, kung minsan ang mga pasyente na tumatanggap ng nevirapine ay nagkaroon upang matakpan ang paggamot dahil sa malubhang skin rashes. Ang mga klinikal na pag-aaral ay ginagawa ngunit ang karagdagang pag-aaral ng pagiging epektibo ng nevirapine sa pag-iwas sa impeksyon ng HIV na perinatal.

Ang Viramune (nevirapine) ay epektibo sa parehong pangunahing at sa pagsuporta sa antiretroviral therapy na kombinasyon. Napakahalaga na ang viramune ay lubos na epektibo kapwa sa mga pasyente na may lumalaban na paglaban sa inhibitors ng protease at sa mga pasyente na hindi nagpapahintulot sa grupong ito ng mga gamot. Dapat pansinin na ang mga antiretroviral na gamot, sa pamamagitan ng pag-normalize ng metabolismo sa taba, bawasan ang mga epekto ng inhibitor ng protease.

Ang Viramune ay mahusay na pinahihintulutan ng mga pasyente na may matagal na paggamit, may karanasan ng paggamit ng higit sa 7 taon:

• Ang hanay ng mga hindi kanais-nais na mga epekto ay predictable.
• Hindi nakakaapekto sa kalagayan ng kaisipan at hindi nagiging sanhi ng lipodystrophy.
• Ang pang-araw-araw na dosis para sa pagpapanatili ng pinagsamang therapy ay 2 tablets isang beses o dalawang beses sa isang araw, isang tablet.
• Ang reception ay hindi nakasalalay sa pagtanggap at kalikasan ng pagkain.
• Viramune ay lubos na epektibo sa paunang at sumusuporta sa antiretroviral therapy na kombinasyon sa mga bata at matatanda, parehong may mababang at mataas na viral load; ay epektibo at pinaka-ekonomiko sa pag-iwas sa perinatal na paghahatid ng HIV-1 infection; Ito ay epektibo sa mga pasyente na may binuo paglaban sa protease inhibitors; walang cross-resistance sa protease inhibitors at nucleoside reverse transcriptase inhibitors.

Viramune ® ay may natatanging bioavailability - higit sa 90%; mabilis na pumapasok sa lahat ng organo at tisyu, kabilang ang inunan, nervous system at gatas ng suso.

Malawak na mga posibilidad ng kumbinasyon sa mga scheme na may halos lahat ng mga antiretroviral na gamot at mga paghahanda para sa paggamot ng mga duhapang impeksiyon.

Sa mga pag-aaral na isinasagawa P.Barreiro et al., 2000, tinasa ng espiritu at kaligtasan ng paglipat mula protease inhibitors nevirapine sa mga pasyente na may viral load ng mas mababa sa 50 mga cell sa bawat ml. Ng 138 naobserbahang mga pasyente na nagkaroon ng viral load at ay natanggap sa loob ng 6 na buwan ng regimens paggamot na isama protease inhibitors, 104 ay inililipat sa nevirapine, at 34 ay patuloy na makatanggap ng paggamot para sa ang dating. Ang mga may-akda concluded na ang kapalit ng protease inhibitors nevirapine ay ligtas sa virological mga tuntunin, at immunologically, ay nagbibigay ng isang makabuluhang pagpapabuti sa kalidad ng buhay at ang kalahati sa mga pasyente ay nagpapabuti pagbabago hugis ng katawan na nauugnay sa lipodystrophy sa 6 buwan ng reception, kahit na ang antas ng lipid disorders sa suwero ay nananatiling hindi magbabago . Sa isa pang pag-aaral, isinagawa ng RuizL. Et al., 2001, natagpuan na ang mga rehimeng may kaugnayan sa PI na kasama ang nevirapine ay napatunayang isang epektibong alternatibo para sa mga pasyente. Triple therapy batay sa nevirapine naabot mapanatili ang kontrol ng plasma HIV RNA antas at mapabuti ang tugon pagkatapos ng 48 na linggo ng follow-up ng mga pasyente. Ang paglipat sa nevirapine ay makabuluhang napabuti ang profile ng lipid sa grupo A, bagaman walang pagkakaiba sa pagitan ng mga grupo sa dulo ng pag-aaral.

Ang Nevirapine ay lubos na mabisa at matipid sa pag-iwas sa vertical transmission ng HIV mula sa ina hanggang sa sanggol. Ang gastos ng paggamot ay humigit-kumulang na 100 beses na mas mura kaysa sa iba pang mga regimens sa paggamot (tingnan sa ibaba). Kasabay nito, ang dalas ng paghahatid ng HIV ay bumababa nang 3-4 beses. Ang mga antiretroviral na gamot na ito ay walang cross-resistance na may protease inhibitors at nucleoside analogs, at mahusay na disimulado para sa pang-matagalang paggamit.

Pakikipag-ugnayan sa nevirapine nucleoside analogs (AZT, didanosine o hividom) at protease inhibitors (saquinavir at indinavir) ay hindi nangangailangan ng pagwawasto dosing pamumuhay.

Sa pamamagitan ng pinagsamang paggamit ng nevirapine na may protease inhibitors, oral contraceptives, rifabutin, rifampicin, plasma concentrations ng mga sangkap na bumaba, at kinakailangang maingat na pagsubaybay.

Sa ika-7 Conference on Retroviruses at duhapang Impeksyon (San Francisco, 2000) na iniulat sa pagiging posible ng isang kumbinasyon ng nevirapine na may Combivir. Ang Combivir / nevirapine ay ipinakita na may mas malaking aktibidad kaysa sa rehimeng naglalaman ng combivir at nelfinavir. Ang mga pasyente ay itinuturing na may isang kumbinasyon ng Combivir at nevirapine, pagkatapos ng 6 na buwan ng therapy makabuluhang binabawasan ang viral load down sa undetectable antas, at nadagdagan CD cells. Sa kasong ito, ang mga pasyente ay inireseta ng paggamot na may paunang viral load na mas malaki kaysa sa 1500 na mga kopya ng RNA sa ML kahit bago magsimula ang AIDS. Dapat tandaan na ang 39% ng mga ginagamot ay injecting mga gumagamit ng bawal na gamot at hindi nakatanggap ng antiretroviral therapy bago ang therapy na ito. Kumpara sa mga pasyente na natanggap nelfinavir na may Combivir, isang kumbinasyon ng nevirapine sa mga pasyente na may + Combivir ay nagbigay ng mas kaunting mga side effect at bihirang nagkaroon na kanselahin ito dahil sa kanyang mas mahusay na disimulado. Gayunpaman, ayon sa pangkaraniwang tinatanggap na data, ang nelfinavir na kaibahan sa nevirapine ay may mas malinaw na mga epekto sa pagkilos. Dahil dito, posibleng magrekomenda ng 2 scheme na kahalili o sunud-sunod.

Iba NNRTIs sa ilalim ng klinikal na pagsubok kabilang ang nihlovirid - antiretroviral noncompetitive inhibitors ng HIV-1, ay natatangi sa istraktura, ay may parehong para sa lahat ng NNRTIs mekanismo ng pagkilos, nailalarawan sa pamamagitan ng mabilis na pag-unlad ng viral paglaban.

Dupont-Merk Company ay bumuo ng isang bagong non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor efavirenz (efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), na kung saan ay may mahabang half-life (40-55 oras) na may kaugnayan sa kung ano ang posible sa isang solong paggamit na dosis ng 600 Mr / CYT ( AIDS Clinical Care, 1998). Sa kasalukuyan, efavirenz ay naaprubahan para gamitin sa Russia.

Ang mga antiretroviral drugs na ito ay ipinakilala noong 1998. Sa kumbinasyon ng dalawang reverse transcriptase inhibitors, ang efavirenz ay mas epektibo kaysa protease inhibitors at nevirapine. Ang Efavirenz ay mas mabilis at mas pinahaba ang HIV hanggang 144 na linggo.

Ang bentahe ng paggamit ng efavirenz bago ang iba pang mga gamot ay ang mahabang kalahating buhay (48 oras). Ang Efavirenz ay mahusay na disimulado. Ang kauna-unahang epekto sa CNS ay nabawasan nang malaki pagkatapos ng unang ilang linggo ng paggamot. Ang J.van Lunzen (2002) ay nag-aalok ng isang bagong form ng bawal na gamot-600 mg sa isang tablet, na kinukuha nang isang beses sa isang araw, sa halip ng 3 tablets ng 200 mg. Pinapadali nito ang pagtanggap at binabawasan ang kadahilanan ng pagkalimot, sa gayon ang pagpapabuti ng pagsunod sa therapy.

Sa isang tiyak na pag-aaral (Montana trial, ANRS 091) ay nagmumungkahi ng isang bagong bawal na gamot sa kumbinasyon - emitratsitabin (emitricitabine) 200 mg, ddl -400 mg at efavirenz 600 mg isang beses. Ang lahat ng mga gamot ay ibinigay bago ang oras ng pagtulog. Sa 95% ng mga pasyente, pagkatapos ng 48 na linggo, ang antas ng viral load ay nabawasan, at ang antas ng CD4 T-lymphocytes ay nadagdagan ng 209 na mga cell.

Domestic antiretroviral drugs

Domestic azidothymidine (timazid) ginawa sa capsules ng 0.1 g at inirerekomenda para sa paggamit sa mga sitwasyon kung saan ang mga application na ipinapakita regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Isa sa mga pinaka-epektibong mga bawal na gamot ay domestic phosphazide, na kung saan ay ibinigay sa pamamagitan ng "Association AZT" sa ilalim ng pangalan ng kalakalan Nikavir (5'-H-phosphonate sosa asin azidothymidine), 0.2 g tablet Nikavir nauugnay sa isang klase ng HIV reverse transcriptase inhibitors. Ang mga antiretroviral drug ay protektado hindi lamang ng Ruso, kundi pati na rin ng mga dayuhang patente.

Nikavir katulad ng malawak na ginagamit para sa paggamot ng HIV infection azidothymidine (Timazid, Retrovir) sa kanilang mga kemikal istraktura, mekanismo ng pagkilos, antiviral aktibidad, gayunpaman, higit na mas mababa nakakalason sa katawan (6-8 beses), at may matagal na epekto, hal na nagpapatuloy sa dugo sa therapeutic concentration, na ginagawang posible na ipagpalagay ang isang pattern ng pangangasiwa nito isang beses sa isang araw.

Sa yugto ng preclinical na pagsubok, ipinakita rin na ang bioavailability at bioequivalence ng nicavir ay maihahambing sa azidothymidine: wala itong mutagenic. DNA-damaging, carcinogenic at allergicidal effect. Ang masamang epekto sa pagpapaunlad ng sanggol sa pagbubuntis ay nabanggit lamang sa paggamit ng 20-fold therapeutic vines (10-fold therapeutic doses ay hindi sinusunod).

Ang mga resulta ng mga pagsusulit ay nagpakita ng mataas na therapeutic na espiritu ng nicavir sa mga pasyente na gumagamit ng mga antiretroviral na gamot parehong sa monotherapy at sa kumbinasyon therapy. Tumaas na CD4 lymphocytes sa average na pagbabawas ng 2-3 fold sa panggitna plasma HIV RNA (viral load) sa average na 3-4 beses (higit sa 0,5 log / L. Nakarating na-obserbahan sa karamihan ng mga pasyente (73.2% .) pagkuha Nikavir Positibong therapeutic effect (restoration ng immune katayuan at isang pagbawas sa ang panganib ng pag-unlad ng mga oportunistikong impeksiyon) natupad matagal sa lahat ng pinag-aralan araw-araw na dosis mula sa 0.4 g sa 1.2 g ng 2-3 oras.

Bilang isang pamantayan, ang isang regimen para sa pamamahala ng niacavir sa 0.4 g dalawang beses araw-araw ay inirerekomenda. Para sa mga bata: 0,01-0,02 g bawat kilo ng timbang sa 2 dosis na hinati. Inirerekomenda na kumuha ng mga antiretroviral na gamot bago kumain at uminom ng isang basong tubig. Sa central nervous lesyon sistema retroviral drug pinangangasiwaan sa isang pang araw-araw na dosis ng 1.2 g Kapag ipinahayag salungat na mga kaganapan (malamang), ang araw-araw na dosis nabawasan hanggang 0.4 g para sa mga matatanda at hanggang sa 0,005 gramo bawat kilo ng timbang ng katawan sa mga bata. Ang kurso ng paggamot - walang limitasyong, kung kinakailangan ang mga paulit-ulit na kurso para sa hindi bababa sa tatlong buwan.

Ang Nicavir ay mahusay na hinihingi hindi lamang ng mga matatanda, kundi pati na rin ng mga bata. Mga karaniwang sa iba pang mga antiretroviral drugs side effect, tulad ng alibadbad, pagsusuka, sakit ng ulo, pagtatae, sakit sa laman, anemia, thrombocytopenia, leukopenia halos hindi sinusunod sa mga pasyente sa panahon ng buong panahon ng application Nikavir. Bilang karagdagan, pananaliksik mga resulta ipakita ang posibilidad ng paglalapat Nikavir para sa mga pasyente sa panahon ng therapy dati nang binuo tolerate AZT (Retrovir, timazida). Walang pag-unlad ng paglaban sa nicavir para sa isang mahaba (higit sa isang taon) admission. Ang mababang toxicity ng bawal na gamot ay nagbubukas ng pag-asa na gamitin ito bilang isang preventive agent sa panganib ng impeksyon sa HIV.

Sa view ng mga naunang nabanggit, mayroong bawat dahilan upang maniwala Nikavir may pag-asa na gamot para sa paggamot ng HIV infection, ang pagkakaroon ng mga makabuluhang pakinabang sa mga katulad na mga bawal na gamot na kasalukuyang ginagamit sa mundo ng klinikal na kasanayan at ang paglikha ng Nikavir - hindi pinag-aalinlanganan tagumpay ng pambansang agham at teknolohiya.

Domestic mga antiretroviral "Nikavir" 2-3 beses mas mura banyagang ( «Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome lnc, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit mais at iba pa).

Mga resulta ng application ng Nikavir isang tatluhan kumbinasyon antiretroviral therapy na may reverse transcriptase inhibitors: Nikavir, Videx at non-nucleoside inhibitor Viramune sa 25 adult mga pasyente di-napatutunayang upang maging napaka-epektibo at hindi sinamahan ng anumang mga side effect. Sa mga nakalipas na taon, ang bilang ng mga antiretroviral drug ay patuloy na lumalago, ang paggamot ng mga indibidwal na HIV-positibo ay nagiging masalimuot at patuloy na nagpapabuti. Kapag nagtatalaga ng antiretroviral therapy, ang mga pasyente na may walang sintomas at nagpapakilala ng impeksyon sa HIV ay inilalaan, at kabilang sa huli, ang kategorya ng mga taong may advanced na sakit. Hiwa-hiwalay, itinuturing na paglalapit sa antiretroviral therapy sa talamak na yugto ng sakit, pati na rin ang mga pangunahing mga prinsipyo upang baguhin ang mga mode o walang kakayahan sa kanilang mga indibidwal na mga bahagi.

[8], [9], [10], [11], [12],

Inhibitors ng reverse transcriptase - analogues ng nucleosides

Ang mga analog na nukleoside ay may bahagyang binagong istraktura ng mga natural na nucleosides-thymidine, cytidine, adenosine o guanosine. Intracellularly pamamagitan ng cellular enzymes mga antiretroviral ay na-convert sa mga aktibong triphosphate form na maling HIV reverse transcriptase ay ginagamit sa halip na ang mga likas na nucleoside triphosphates para sa DNA chain pagpahaba. Gayunpaman, ang pagkakaiba sa istraktura ng mga analog at natural na mga nucleoside ay imposible na ilakip ang susunod na nucleotide sa lumalaking kadena ng viral DNA, na humahantong sa pagwawakas nito.

Ang pinaka-aral na antiretroviral na gamot na kasama sa isang komplikadong antiviral agent ay azidothymidine.

AZT (3'-azido-2'3 'dideoksitimidin, AZT, zidovudine, Retrovir; Glaxo-Smithklein) - synthetic anti-retroviral drugs, analogs ng natural na nucleoside thymidine - ay iminungkahi para sa paggamot ng mga pasyente na may HIV infection noong 1985 at para sa isang mahabang panahon ay isa sa mga pinaka-epektibong antiviral agent.

Sa Russia, AZT ay komersyal na magagamit bilang thymazide. Ang ikalawang domestic nucleoside analogue phosphazide ay din ng isang derivative ng azidothymidine, ito rin ay naaprubahan para sa malawak na application.

Sa loob ng cell, AZT ay phosphorylated, pagiging isang aktibong metabolite AZT triphosphate, na kung saan competitively inhibits ang pagdaragdag ng thymidine sa lumalaking chain ng DNA, natupad sa pamamagitan ng RT. Sa pamamagitan ng pagpapalit ng thymidine triphosphate, hinaharang ng AZT triphosphate ang karagdagan ng susunod na nucleotide sa DNA strand, dahil ang pangkat ng 3'-azido ay hindi maaaring bumuo ng phosphodiester bond.

AZT yavpyaetsya pumipili inhibitor ng pagdami ng HIV-1 at HIV-2 sa CD4 T-lymphocytes, macrophages, monocytes, ay magagawang tumagos sa CNS sa pamamagitan ng dugo-utak barrier.

Ang AZT ay inirerekomenda para sa paggamot ng lahat ng mga adulto at mga kabataan na may HIV na may C04-lymphocyte count na mas mababa sa 500 / mm3, pati na rin ang mga batang may impeksyon sa HIV. Sa mga nakalipas na taon, ang malawak na paggamit ng AZT para sa layunin ng chemoprophylaxis ng perinatal HIV infection.

Ang mga antiretroviral na gamot na ito ay mahusay na hinihigop kapag kinuha pasalita (hanggang sa 60%). Ang kalahating-buhay ng cell ay humigit-kumulang na 3 oras. Ang naipon na karanasan ay nagpakita na ang pinakamainam na dosis para sa mga matatanda ay 600 mg bawat araw: 200 mg x 3 beses o 300 mg x 2 beses sa isang araw, ngunit, depende sa yugto ng HIV infection, ang tolerability ay maaaring bawasan hanggang 300 mg / araw. Ayon sa karamihan sa mga mananaliksik sa Europa, ang dosis ng AZT 500 mg bawat araw ay maaari ding isaalang-alang bilang pinakamainam. Ang AZT ay excreted ng mga bato, samakatuwid, sa mga pasyente na may talamak na pagkabigo ng bato, ang mga dosis ay dapat mabawasan.

Ang mga bata ay binibigyan ng mga antiretroviral na gamot sa isang rate ng 90-180 mg / m2 na katawan sa bawat 6 na oras.

Ang aming mga pag-aaral ay pinapakita na ang AZT ay malinaw na pagbagal down ang pagdami ng HIV at paglala ng HIV-impeksyon sa mga pasyente na may asymptomatic at nagpapakilala HIV impeksyon at nagpapabuti sa kalidad ng buhay, pagbabawas ng kalubhaan ng mga oportunistikong impeksiyon, at neurological dysfunctions. Sa kasong ito, pinatataas ng katawan ang bilang ng mga selyula ng CD4 T at binabawasan ang antas ng viral load.

Ang mga side effect ng AZT ay higit sa lahat na nauugnay sa pangangailangan na gumamit ng malalaking dosis at toxicity sa utak ng buto. Kabilang dito ang anemya, leukopenia at iba pang mga sintomas - pagkapagod, rashes, pananakit ng ulo, myopathies, pagduduwal, insomnia.

Ang paglaban sa AZT ay nabuo sa karamihan ng mga pasyente na may pang-matagalang admission (higit sa 6 na buwan). Upang mabawasan ang produksyon ng mga strain resistant, ang paggamit ng AZT kasama ang iba pang mga antiretroviral na gamot ay inirerekomenda.

Sa kasalukuyan, kasama ang AZT sa paggamot ng HIV impeksyon na ginagamit ng iba pang mga nucleoside analogues at anti-retroviral drugs - ddI, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir at Combivir.

Didanosine (2 ', 3'-dideoxyinosine, ddl, Videx; Bristol-Myers Squibb) - synthetic antiretroviral ahente, nucleoside analogues ng purine deoxyadenosine ay pangalawang antiretroviral ahente naaprubahan para sa paggamot ng HIV infection noong 1991 taon.

Matapos ang pagtagos sa cell, didanosine ay binago ng mga cellular enzymes sa aktibong dideoxyadenosine triphosphate, na nagpapakita ng binibigkas na anti-HIV-1 at anti-HIV-2 na aktibidad.

Sa una ddl ay ginamit sa mga pasyente na may sintomas ng impeksyon ng HIV na may kumbinasyon sa AZT-therapy, na sinimulan nang mas maaga, nang maglaon ay ginagamit ito kasama ng iba pang mga antiviral agent, pati na rin bilang monotherapy. Ang mga inirerekumendang dosis para sa mga may sapat na gulang: higit sa 60 kg ng timbang ng katawan - 200 mgx2 beses sa isang araw, mas mababa sa 60 kg - 125 mg x 2 beses sa isang araw, para sa mga bata 90-150 mg / m2 katawan ibabaw tuwing 12 oras.

Sa kasalukuyan, ang ddl (vidix) ay iminungkahi upang mag-registro ng isang beses sa isang araw para sa 400 mg ng mga matatanda at 180-240 mg / kg bawat araw para sa mga bata.

Ang pagiging epektibo ng unang sinimulan na ddl-monotherapy ng impeksyon sa HIV ay halos katulad ng AZT-monotherapy. Gayunpaman, ayon sa Spruance SL et al. Sa mga pasyente na tumatanggap ng AZT-monotherapy, ang paglipat sa ddl-monotherapy ay mas epektibo kaysa sa patuloy na paggamit ng AZT. Ayon sa Englund J. Et al., Ddl, alinman sa nag-iisa o sa kumbinasyon ng AZT. Ay mas epektibo kaysa sa isang AZT sa paggamot ng impeksyon sa HIV sa mga bata.

Mayroong katibayan na ang in vitro didanosine (at cytidine analogues - zalcitabine, at lamivudine) mas aktibo laban sa di-aktibo mga cell paligid ng dugo mononuclear kaysa sa aktibo mga cell, sa kaibahan sa AZT at stavudine, samakatuwid mahusay na paggamit ng mga kumbinasyon.

Ang pinaka-malubhang epekto ay ddl pancreatitis, pancreatic nekrosis hanggang sa pagbuo ng isang nakamamatay, at paligid neuropasiya, ang kanilang mga saklaw ay nagdaragdag sa pagtaas ng dosis. Kabilang sa iba pang mga negatibong manifestations ay mga paglabag sa pag-andar ng bato, mga pagbabago sa mga pagsusuri sa atay. Ang hitsura ng mga sintomas tulad ng pagduduwal, sakit sa tiyan, nadagdagan na amylase o lipase ay mga indication para sa break na ddl therapy bago ang pancreatitis ay hindi kasama.

Ang mga antiretroviral na gamot tulad ng dapsone, ketoconazole ay dapat dalhin 2 oras bago ddl, dahil ang ddl tablets ay maaaring pagbawalan ng gastric pagsipsip ng dapsone at ketoconazole. Dapat mag-ingat kapag pinagsama ang oral ganciclovir sa ddl, dahil pinatataas nito ang panganib ng pancreatitis.

Ang pagbuo ng ddl-resistant strains ng HIV ay nangyayari na may matagal na pagpasok. Pag-aaral ay pinapakita na ang kumbinasyon ng ddI / AZT ay hindi maiwasan ang paglitaw ng viral pagtutol (pansamantalang resibo World Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie sensitivity sa AZT bubuo sa pantay na kadalasan sa mga pasyente na itinuturing na may AZT therapy o isang kumbinasyon ng A3T / ddl.

DDC (2 ', Z'-dideoxycytidine, ddC, hivid; Hoffmann-La Roche) - pyrimidine nucleoside analogue ng cytidine kung saan ang hydroxyl group pinalitan zu posisyon hydrogen atom. Pagkatapos ng conversion sa aktibong 5'-triphosphate sa ilalim ng pagkilos ng cell kinases, ito ay nagiging isang competitive na inhibitor ng reverse transcriptase.

DDC, ay naaprubahan para gamitin sa kumbinasyon sa AZT sa mga pasyente na dati itinuturing na may antiretroviral therapy, pati na rin ang AZT monotherapy para sa kapalit na sa mga pasyente na may advanced na HIV infection o nagpaparaan sa AZT. Pag-aaral ay pinapakita na ang kumbinasyon ng zalcitabine at zidovudine makabuluhang tumaas nilalaman ng CD4 + na mga cell ng higit sa 50% mula sa baseline, nabawasan dalas estado ng pagtukoy ng isang diagnosis ng AIDS at kamatayan sa untreated HIV-nahawaang pasyente at sa mga pasyente pagtanggap ng antiviral therapy. Ang haba ng therapy average na 143 linggo (AIDS Clinical Pagsubok Group Study Team, 1996).

Gayunpaman, kahit na ang malawak na klinikal na pagsubok ay nagpakita ng isang mahusay na nakakagaling na epekto kapag isinama sa ddC at AZT, kasalukuyang inirerekomenda na gamitin ang ddC sa triple therapy, kabilang ang isang protease inhibitor.

Ang inirerekumendang dosis para sa mga matatanda at mga kabataan ay 0.75 mg x 3 beses araw-araw, ang mga bata sa ilalim ng 13 taon 0.005-0.01 mg / kg timbang sa katawan tuwing 8 oras.

Ang mga madalas na epekto ay sakit ng ulo, kahinaan, gastrointestinal disorder. Ang mga antiretroviral na gamot na ito ay ang pinaka-kumplikadong mga komplikasyon - peripheral neuropathies, na nangyayari sa mga pasyente na may advanced na impeksyon sa HIV sa humigit-kumulang 1/3 ng mga kaso. 1% ng mga taong tumatanggap ng ddC ay nagkakaroon ng pancreatitis. Bihirang nakatagpo ng mga komplikasyon - steatosis ng atay, mga ulcers ng oral cavity o esophagus, cardiomyopathy.

Drug mga pakikipag-ugnayan: ang pinagsamang paggamit sa tiyak na gamot ddC (. Chloramphenicol, dapsone, didanosine, isoniazid, metronidazole, ribavirin, vincristine at iba pa) ay nagdaragdag ng panganib ng peripheral neuropathies. Ang intravenous pentamidine administration ay maaaring maging sanhi ng pancreatitis, samakatuwid ang paggamit nito ay hindi inirerekomenda nang sabay-sabay sa ddC.

Ang paglaban sa ddC ay bumubuo ng humigit-kumulang sa isang taon ng paggamot. Ang pagbabahagi ng ddC sa AZT ay hindi pumipigil sa pag-unlad ng paglaban. Posible ang cross-resistance sa iba pang mga nucleoside analogues (ddl, d4T, ZTS) (direktoryo ng paggamot sa AIDS / HIV ng AmFAR, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2 ', 3'-deoxythymidine, d4T, Zerit; Bristol-Myers Squibb) - antiretroviral nukleozidatimidina natural na analogs. Ito ay aktibo laban sa HIV-1 at HIV-2. Stavudine, stavudine-phosphorylated sa 5'-triphosphate gamit cellular kinases at pagbawalan viral pagtitiklop sa dalawang paraan: sa pamamagitan ng inhibiting reverse transcriptase at DNA nabuo sa pamamagitan ng interrupting ang circuit.

Hindi inirerekumenda na gamitin ang stavudine kasabay ng zidovudine (AZT), t. Nakikipagkumpitensya sila para sa parehong cellular enzymes. Gayunman, ang zerite ay maaaring matagumpay na gagamitin sa mga kaso kung ang zidovudine therapy ay hindi ipinahiwatig o dapat itong mapalitan. Ang therapeutic effect ng stavudine ay pinahusay kapag ito ay pinangangasiwaan kasama ang didanosine, lamivudine at protease inhibitors. Ang Zerit ay may kakayahang tumagos sa central nervous system, na pumipigil sa pag-unlad ng HIV-demensya.

Dosis para sa mga matatanda at mga kabataan: higit sa 60 kg ng timbang -40 mg x 2 beses sa isang araw, 30-60 kg ng timbang -30 mg x 2 beses sa isang araw.

Kamakailan lamang, naaprubahan ang mga antiretroviral na gamot na ito para gamitin sa impeksyon ng HIV sa mga bata sa isang dosis ng 1 mg / kg katawan tuwing 12 oras sa isang bata na may timbang na mas mababa sa 30 kg.

Kabilang sa mga side effect ng zeritis, may mga paglabag sa pagtulog, rashes sa balat, sakit ng ulo, mga sakit sa pagtunaw. Ang isang bihirang, ngunit ang pinaka-malubhang paghahayag ng toxicity ay nakadepende sa dosis na peripheral neuropathy. Kung minsan may pagtaas sa lebel ng enzymes ng hepatic.

Ang paglitaw ng d4T - paglaban ay bihirang.

Ang Zerit at videix ay inaprobahan ng FDA bilang first-line therapy para sa impeksiyong HIV.

Ayon kay S. Moreno (2002), ang paglaban sa d4T ay mas mabagal kaysa sa AZT. Sa kasalukuyan, mayroong tatlong pangunahing epekto na nauugnay sa pinahina ng lipid metabolismo: lipoatrophy. Lipodystrophy at lipohypertrophy. Ang isang pag-aaral ay nagpakita ng malaking pagkakaiba sa pagitan ng d4T at AZT sa mga pasyente na may lipoatrophy, ngunit walang hypertrophy, ang isa pang pag-aaral ay nagpakita ng isang katulad na dalas ng lipodystrophy na nagaganap sa paggamot ng d4T at AZT. Ang d4T form para sa pagkuha ng 1 oras bawat araw (100 mg bawat tablet) (zerit PRC) ay maginhawa at pinakamainam para sa pagsunod at maaaring mapabuti ang klinikal na kinalabasan.

Ang Lamivudine (2 ', 3'-dideoxy-3'-taacitidine, ZTS, epivir; GlaxoSmithKline) ay ginamit sa impeksiyong HIV mula noong 1995. Intracellularly, ang mga antiretroviral na gamot na ito ay phosphorylated sa aktibong 5'-triphosphate na may kalahating-buhay na 10.5 hanggang 15.5 na oras mula sa cell. Ang Aktibong L-TP ay nakikipagkumpitensya sa likas na deoxycytidine triphosphate para sa pagkabit nito sa lumalaking strand ng proviral DNA, sa gayo'y inhibiting HIV OV.

Antiretroviral drugs eksibit mataas na bibig bioavailability (86%), bato na ipinapakita, nakatanggap ng 150 mg dalawang beses sa isang araw (para sa mga matatanda at kabataan higit sa 50 kg), mga batang hanggang 13 taong itinalaga sa 4 mg / kg ng katawan timbang sa bawat 12 na oras.

Ang synergism ng lamivudine at retrovir ay itinatag. Kapag ang pinagsamang therapy ay naantala ang paglitaw ng mga strain ng HIV na may resistensya sa chemotherapy. Ang isang mahusay na antiviral epekto ay sinusunod din kapag gumagamit ng ZTS sa kumbinasyon sa d4T at protease inhibitors. Lamivudine ay matagumpay na ginagamit para sa paggamot ng hindi lamang HIV kundi pati na rin ng chronic hepatitis B. Ang bentahe ng lamivudine kumpara sa iba pang reverse transcriptase inhibitors ay ang kakayahang gumamit ng 2 beses sa isang araw, na lubos na pinapadali ang kumbinasyon therapy.

Ang paggamit ng mga kumbinasyon ng AZT / ZTS at AZT / ZTS / indinavir sa HIV infection sa mga bata ay pinag-aralan.

Ang toxicity ng lamivudine ay minimal. Kapag siya ay pinapapasok, ang mga sintomas tulad ng sakit ng ulo, pagduduwal, pagtatae, neuropathy, neutropenia, anemia ay maaaring mapansin.

Ito ay kilala na ang paglaban sa ZTS ay nabuo sa mga pasyente na kumuha ng antiretroviral drugs sa loob ng higit sa 12 linggo.

GlaxoSmithKline Company din produces kombinirovannnye antiretroviral - Combivir, isang tablet na binubuo ng dalawang nucleoside analogue-Retrovir (zidovudine) - 300 mg at Epivir (lamivudine) - 150 mg. Ang Combivir ay kinukuha para sa 1 tab. Dalawang beses sa isang araw, na lubos na pinapasimple ang pag-uugali ng kombinasyon therapy. Antiretroviral mga bawal na gamot ay well pinagsama sa iba pang mga bawal na gamot, at upang mag-ehersisyo ang maximum suppressive properties sa triple therapy ay inirerekomenda para sa HIV-positive mga pasyente sa pagsisimula ng antiviral therapy, o kasalukuyang tumatanggap ng iba pang mga antiretroviral. Malinaw na pinipigilan ng Combivir ang paglala ng sakit sa HIV at binabawasan ang dami ng namamatay.

Ang pinaka-madalas na mga side effect Combivir ay sakit ng ulo (35%), pagduduwal (33%), pagkapagod / malaise (27%), pang-ilong palatandaan at sintomas (20%), pati na rin ang mga sintomas na nauugnay nang direkta sa kanyang miyembro zidovudine, tulad bilang neutropenia, anemia, na may matagal na paggamit - myopathy.

Ang Combivir ay hindi inirerekomenda para sa mga batang wala pang 12 taong gulang, ang mga pasyente na timbangin ng mas mababa sa 110 pounds (mga 50 kg), mga pasyente na may kakulangan ng bato.

AZT (Retrovir), hivid (ddC), didanosine (ddI), lamivudine (Epivir), stavudine (Zerit), Combivir, inaprubahan para sa paggamit sa ating bansa.

Sa kasalukuyan, isa pang bagong gamot mula sa pangkat ng mga analogue nucleoside, abacavir, ay nasubok sa clinically.

Abacavir, o Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretroviral drugs, analogs ng guanosine natural, ay may isang natatanging paraan ng intracellular phosphorylation, na distinguishes ito mula sa mga nakaraang nucleoside analogues. Ito ay kinuha sa isang dosis ng 300 mg x 2 beses sa isang araw. May mahusay na bioavailability kapag kinuha pasalita, ay maaaring tumagos sa central nervous system.

Pag-aaral na natagpuan na ang abacavir monotherapy makabuluhang nabawasan viral load, at sa kumbinasyon sa AZT at ZTS, at isang protease inhibitor (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, Amprenavir) mga antas ay naging undetectable viral load. Klinikal na pag-aaral ay pinapakita na ang mga pasyente sa ddl - o d4T - aalaga mas tumutugon sa ang karagdagan ng abacavir kaysa sa mga tumatanggap ng AZT o AZT / CCTV.

Ang pagpapahintulot sa abacavir ay karaniwang mabuti. Kapag nag-aaplay ito minsan nangyari allergic na reaksyon (2-5%), neutropenia, balat pantal, pagduduwal, sakit ng ulo at sakit ng tiyan, pagtatae, gayunpaman wala sa oras na kinilala sa sobrang sensitibo reaksyon ay maaaring humantong sa mga malubhang kahihinatnan o kahit kamatayan ng pasyente. Ang mga isinasagawa na mga klinikal na pagsubok ay hindi nagbubunyag ng anumang cross-interaction ng abacavir sa iba pang mga antiretroviral drugs.

Kapag abacavir monotherapy para sa 12-24 na linggo ay minarkahan bihirang mga kaso sa pagbuo ng resistant strains ng HIV, ngunit ang AZT-therapy o therapy ZTS maaaring maging sanhi ng cross-paglaban sa abacavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - ang unang antiretroviral nucleotide analog na naglalaman na sa kanyang sanaysay monophosphate group (adenosine monophosphate), na pinapadali ang karagdagang mga yugto ng phosphorylation, na ginagawang aktibo laban sa isang malawak na spectrum ng mga cell, lalo na sa pahinga. Adefovir ay may mahabang half-buhay sa mga cell, na kung saan ay nagbibigay-daan sa paggamit ng antiretroviral mga bawal na gamot isang beses sa isang araw sa isang dosis ng 1200 mg. Ito ay excreted ng mga bato. Ang mga pakikipag-ugnayan ng adefovir sa iba pang mga antiviral agent ay hindi pa pinag-aralan hanggang ngayon. Ito ay natagpuan na adefovir ay aktibo laban sa iba pang viral ahente, tulad ng hepatitis B virus, at cytomegalovirus (CMV), na ginagawang promising para gamitin sa HIV-nahawaang pasyente na may viral hepatitis B at CMV impeksiyon.

New antiretroviral drugs Trizivir kumpanya GlaxoSmithKline-binuo at handa para sa mga klinikal na pagsubok, na binubuo ng 300 mgretrovira, Epivir 150 mg at 300 mg ng abacavir, inirerekomenda para sa paggamit sa Table 1. 2 beses sa isang araw.

Ang pagpapakilala ng isa sa mga pinaka-makapangyarihang nucleoside reverse transcriptase inhibitors, abacavir, sa compound ay nakagagaling sa pagbuo ng paglaban sa retrovirus at epivir.

Karanasan sa paggamit ng mga kumbinasyon ng dalawang nucleoside analogues ay nagpakita na ang kabuuang pinagsama nucleoside therapy (AZT / ddl, AZT / ddC o AZT / PTE) ay mas mabisa kaysa sa mono AZT- o ddl-therapy, gayunpaman nucleoside analogues ay may disadvantages: reverse granskriptaza HIV mutates mabilis, at nagiging insensitive sa mga gamot na, sa turn, ay maaaring maging sanhi ng mga side effect, kaya ito ay kinakailangan na gumamit ng isang nucleoside reverse transcriptase inhibitors may HIV inhibitors ng iba pang mga enzymes, sa partikular, protease.