Zelboraf

Ang gamot na Zelboraf ay isang maliit na molecule ng panloob na paggamit, at bilang karagdagan ito ay isang kinase inhibitor.

Mga pahiwatig Zelboraf

Ang gamot ay ipinahiwatig para sa pag-aalis ng metastatic o dioperable na mga uri ng melanoma, habang ang isang mutation ng BRAF V600 uri ay dapat na matatagpuan sa mga cell nito.

Paglabas ng form

Ito ay ginawa sa mga tablet na may dami ng 240 mg. Ang isang paltos plate ay naglalaman ng 8 tablets. Ang pakete ay naglalaman ng 7 tulad ng mga blisters.

Pharmacodynamics

Ang Vemurafenib ay isang mababang molekular timbang inhibitor ng panloob na paggamit. Pinipigilan nito ang aktibong anyo ng enzyme BRAF-kinases. Na nagaganap sa mutations Braf gene mungkahiin iba't ibang mga konstityutibo activation ng Braf protina na uri ng gawain, na nagreresulta sa labis na paglago pagbibigay ng senyas kasama ang pagpaparami ng mga cell ay maaaring mangyari sa kabila ng katotohanang walang karaniwang pathogen nangagmumungkahi paglago. Ang pagiging isang makapangyarihan pumipili inhibitor ng oncogene-type Braf, vemurafenib substansiya retards pagbibigay ng senyas sa landas na konektado sa MAPK. Kabilang sa mga materyales sa pagsisimula ng BRAF, ang pinaka-pinag-aralan ay methyl ethyl ketone.

Ang phosphorylation ng sangkap na ito sa ilalim ng impluwensya ng BRAF ay lumilikha ng isang aktibong porma ng pMEC, at ito ay karagdagang phosphorylates sa extracellular kinase-driven na kinase uri ERK. Ang pERK nabuo bilang isang resulta ng proseso na ito ay ipinapasa sa nucleus, kabilang ang transcriptional pathogens na nagpapasigla sa cellular reproduction at ang kanilang kaligtasan. Ang mga pasyente na nagpapatunay sa vitro ay nagpakita na ang sangkap ng vemurafenib ay isang potent inhibitor ng phosphorylation, pati na rin ang pag-activate ng mga form ng MEK kasama ang ERK. Pinapayagan nito na mapabagal ng droga ang pagpaparami ng mga selulang tumor, na dahil sa mutasyon ng BRAF V600, ipahayag ang mga protina.

Pharmacokinetics

Pharmacokinetics substansiya vemurafenib natutukoy gamit nekompartmentnogo pagtatasa - ay Siniyasat ko at III pagkilos phase (20 mga pasyente na ginamit ang gamot sa isang dosis ng 960 mg dalawang beses sa isang araw para sa 15 araw, at 204 pasyente pagkuha ng mga gamot na 22 araw, at naabot punto ng balanse ... Estado para sa panahong ito). Ang ibig sabihin ng peak concentration at AUCo-hh ay 60 μg / ml, ayon sa pagkakabanggit, at 600 μg / ml, ayon sa pagkakabanggit.

Kapag ang vemurafenib ay ginagamit sa isang dosis ng 960 mg 2 r. / Araw. (2 tablets na may dami ng 240 mg) ang peak concentration sa plasma ng dugo ay umabot ng 4 na oras. Sa kaso ng maraming paggamit ng droga sa dosis na ito, may akumulasyon ng isang sangkap na nailalarawan sa pamamagitan ng isang kapansin-pansing indibidwal na pagkakaiba-iba. Ang pagsusuri sa Phase II ay nagpakita na ang average na konsentrasyon pagkatapos ng 4 na oras matapos ang paggamit ng mga gamot ay nadagdagan mula 3.6 μg / ml (1 araw) hanggang 49 μg / ml (araw 15). Kaya, ang saklaw ay 5.4-118 μg / ml.

Ang pagkain na naglalaman ng isang malaking halaga ng taba ay nagpapataas ng kamag-anak na bioavailability ng isang solong dosis ng sangkap (960 mg). Ang pagkakaiba sa pagitan ng peak concentration at AUC para sa buong tiyan at pag-aayuno ay 2.6 at 4.7, ayon sa pagkakabanggit. Ang pagtaas ng konsentrasyon ay nadagdagan mula 4 hanggang 8 na oras, kapag ang isang solong dosis ng gamot ay natupok sa pagkain.

Sa punto ng balanse ng estado (na kung saan ay nangyayari sa ika-15 araw ng humigit-kumulang 80% ng mga pasyente) vemurafenib median antas sa plasma ng dugo ay nananatiling matatag (ang antas ng konsentrasyon upang gamitin ang umaga dosing at pagkatapos ng 2-4 h) - ay nakikita na may kaugnayan sa average, ang rate ng kung saan - 1.13. Ang isang minarkahan indibidwal na pabagu-bago ay din siniyasat na may paggalang sa ang nilalaman ng gamot sa dugo plasma sa isang punto ng balanse ng estado, nang walang kinalaman sa pagbabawas ng dosis.

Ang rate ng pagsipsip pagkatapos ng paggamit ng droga sa mga pasyente na may isang metastatic form ng melanoma ay 0.19 h-1 (indibidwal na pagkakaiba-iba ay 101%).

Ang dami ng pamamahagi ng aktibong substansiya sa mga pasyente na may metastatic form ng melanoma ay 91 liters (indibidwal na pagkakaiba-iba ay 64.8%). Ang gamot ay nakagapos sa mga protina ng plasma sa vitro (higit sa 99%).

Ang 95% (average) na dosis ng gamot ay excreted mula sa katawan sa loob ng 18 araw. Ang tungkol sa 94% ay excreted kasama ang mga feces, at kahit na mas mababa sa 1% ng gamot ay excreted sa ihi. Dahil CYP3A4 - ay ang pangunahing enzyme na responsable para sa proseso ng sa vitro metabolismo ng mga aktibong sangkap, ang paghiwalay produkto ng banghay (glucuronidation na may glycosylation) ay din na-obserbahan sa mga pasyente. Gayunpaman, sa plasma ng dugo ang gamot ay nananatiling hindi nagbabago (95%). Kahit na ang mga proseso ng metabolic ay hindi nakakatulong sa pagbuo ng kinakailangang halaga ng mga produkto ng degradasyon sa plasma, ang kahalagahan ng metabolismo para sa proseso ng pagpapalabas ay hindi maaaring ibukod.

Ang koepisyent ng paglilinis ng vemurafenib sa mga taong may metastatic form ng melanoma ay 29.3 l / araw. (indibidwal na pagkakaiba-iba ay 31.9%). Ang mga indeks ng indibidwal na kalahating buhay ng vemurafenib ay 56.9 na oras (ang pagkakaiba sa pagitan ng 5-95% ay 29.8-119.5 h).

Dosing at pangangasiwa

Inirerekumendang gamitin ang 960 mg (4 tablets na may dami ng 240 mg) 2 r / araw, kaya ang pang-araw-araw na dosis ay 1920 mg. Ang paggamit ng gamot ay kinakailangan sa umaga at gabi - ang agwat sa pagitan ng mga dosis ay dapat na humigit-kumulang na 12 oras. Ang bawat dosis ay maaaring gamitin sa isang walang laman na tiyan o may pagkain. Lunukin ang tablet nang ganap, nang walang pagyurak o pagnguya. Hugasan ng tubig.

Ang paggamit ng Zelboraf ay dapat ipagpatuloy hanggang sa ang mga sintomas ng pagpapatuloy ng sakit o isang hindi katanggap-tanggap na nakakalason na epekto ng gamot ay lilitaw.

Kapag laktaw sa susunod na reception ay pinahihintulutan na kumuha ng dosis na ito ng kaunti sa ibang pagkakataon, upang suportahan ang mode (2 p. / D.), Ngunit ang puwang sa pagitan ng bago at napalampas na dosis ay dapat na isang minimum na 4 na oras. Huwag tumagal ng 2 dosis sabay-sabay. Gayundin, hindi inirerekomenda na babaan ang dosis ng gamot sa mas mababa sa 480 mg 2 r / Araw.

[2]

Gamitin Zelboraf sa panahon ng pagbubuntis

Kung isinasaalang-alang mo ang mekanismo ng pagkilos ng mga bawal na gamot, maaaring makapinsala ang pinsala sa embryo. Ngunit walang pagsubok para sa mga buntis na kababaihan. Sa proseso ng preclinical testing sa mga daga, ang mga senyales ng teratogenicity ng Zelboraf ay hindi natagpuan.

Samakatuwid, inirerekomenda si Zelboraf na kunin lamang kapag mula sa paggamit nito ang mga panganib sa sanggol ay mas mababa kaysa sa mga benepisyo para sa babae. Ang mga kalalakihan at kababaihan sa panahon ng reproduktibo ay dapat gumamit ng maaasahang pagpipigil sa pagbubuntis sa buong kurso ng paggamot, at hindi bababa sa anim na buwan matapos ang pagwawakas nito.

Contraindications

Kabilang sa mga pangunahing contraindications:

• indibidwal na hindi pagpaparaan sa vemurafenib, pati na rin ang iba pang mga elemento ng mga gamot sa anamnesis;
• malubhang anyo ng kakulangan ng hepatic o bato;
• kakulangan ng wastong tubig-electrolyte exchange (kabilang ang magnesiyo), na hindi maitatama;
• SuiqT;
• bago magsimula ang paggamit ng droga, ang pagitan ng QT ay> 500 ms;
• ang paggamit ng mga bawal na gamot, na pumukaw ng pagpahaba ng mga halaga ng pagitan ng QT;
• panahon ng paggagatas;
• ang mga batang may kabataan na may edad na 18 taong gulang (ang kaligtasan at pagiging epektibo ng gamot ay hindi pa nakumpirma).

Mga side effect Zelboraf

Karamihan sa mga epekto ay nagaganap: malubhang nakakapagod, rashes sa balat, arthralgia, pati na rin ang photosensitization, pagtatae, pagkakalbo, pagkahilo, pangangati ng balat na may papilloma. Kadalasan may mga kaso ng squamous cell carcinoma, na kadalasan ay napapawi ng operasyon.

Ang mga tumor (benign o malignant o hindi natukoy na uri), kabilang ang mga polyp na may cyst: kadalasan ito ay ang seborrheic form ng keratosis; madalas na mga bagong melanoma ng pangunahing uri at saligan na cell bumuo; Ang squamous cell carcinoma ay nangyayari paminsan-minsan, hindi sa balat.

Metabolismo: madalas na pagbaba ng timbang at gana.

Ang mga organo ng National Assembly: talaga - mga problema sa panlasa ng pananaw, pananakit ng ulo at polyneuropathy; din ang pagkahilo at ang paralisis ng Bell ay karaniwan.

Visual organ: karamihan ay uveitis; Paminsan-minsan - pagbara ng retinal veins.

Sistema ng vascular: paminsan-minsan sinusunod ang vasculitis.

Sistema ng paghinga: Ang ubo ay madalas na sinusunod.

Mga organo ng panunaw: ang mga madalas na sintomas ay pagsusuka o paninigas ng dumi.

Ilalim ng balat tissue at balat: higit sa lahat naobserbahang at papular makulo-papular pagsabog, actinic keratosis form, dry balat, hyperkeratosis, sunog ng araw, pamumula ng balat, hand-foot sindrom; din medyo madalas manifestations ay folliculitis, pilar keratosis, at bilang karagdagan sa panniculitis (kabilang ang erythema nodosa); sa ilang mga kaso - Lyell's syndrome at malignant exudative erythema.

Sistema ng musculoskeletal: kadalasan mayroong masakit na sensasyon sa mga limbs, joints, mga kalamnan, likod, at bilang karagdagan sa musculoskeletal na sakit at arthritis.

Allergy: ang mga reaksyon ng hindi pagpaparaan bilang pamumula ng balat, anaphylactic shock, pangkalahatan na pantal, ang pagbaba ng presyon ng dugo ay maaaring sundin. Kung mayroong isang matinding reaksyon ng hindi pagpaparaya, dapat na ipagpatuloy ang Zerboraf.

Iba pa: ang mga madalas na manifestations ay lagnat, paligid puffiness, pati na rin ang asthenic disorder.

[1]

Labis na labis na dosis

Ang mga palatandaan ng isang labis na dosis ay nangangati at rashes sa balat, pati na rin ang pagtaas ng pagkapagod.

Sa ganitong kaso, kinakailangan upang kanselahin ang paggamit ng gamot at, sa halip, upang magbigay ng suporta sa paggamot. Sa kaso ng mga side effect, ang naaangkop na symptomatic therapy ay ginaganap. Dapat tandaan na walang tiyak na panlunas para sa gamot na ito.

Mga pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot

Ayon sa sa Vivo pagsubok upang makipag-ugnayan sa iba pang mga gamot (sa mga pasyente na may metastatic melanoma) nagsiwalat na vemurafenib - katamtamang CYP1A2 inhibitor kumikilos kategorya, pati na rin inducers ng kategorya CYP3A4.

Sa pamamagitan ng pagsasama ng mga aktibong sahog sa Zelborafa ahente pagkakaroon ng therapeutic maikling interval at metabolized sa CYP1A2, at CYP3A4, ang kanilang mga tagapagpabatid concentration ay maaaring mag-iba, ito ay hindi inirerekomenda upang pagsamahin ang mga ito. Kung ito ay hindi posible, pagkatapos ng isang pagbawas sa dosis ng paghahanda, na kung saan ay ang substrate ng CYP1A2, ay dapat na maibigay nang maaga.

Kasama vemurafenib itataas 2.6 beses indicator AUC kapeina (ganitong uri CYP1A2 substrate), ngunit midazolam AUC (ganitong uri CYP3A4 substrate) na may tulad na isang compound sa salungat ay maibaba sa pamamagitan ng 39 porsyento. Kapag isinama sa dextromethorphan (CYP2D6 ganitong uri ng substrate), pati na rin kanyang marawal na kalagayan produkto (Dextrorphan), ang AUC ay nadagdagan ng humigit-kumulang 47% epekto sa pharmacokinetics ng dextromethorphan. Dapat pansinin na ito ay hindi kaya ng pagiging mediated sa pamamagitan ng pagsugpo ng CYP2D6.

Bilang isang resulta, na kasama ng reception vemurafenib maaaring tumaas AUC S-warfarin (ganitong uri CYP2C9 substrate) sa pamamagitan ng 18%, gayunpaman, mag-ingat dapat pagsamahin ito sa warfarin, karagdagang pagsubaybay tagapagpabatid INR.

Impormasyon na nakuha ayon sa isang pag-aaral sa vitro, inihayag na vemurafenib - isang CYP3A4 substrate uri, kaya na sa kumbinasyon na may malakas na inducers o inhibitors ng CYP3A4 ay maaaring magbago sa uri ng konsentrasyon. Potent inhibitors ng CYP3A4 uri (tulad ng ketoconazole na may itraconazole, at clarithromycin, iefazadon at atazanavir at karagdagan saquinavir, rito-, nelifnavir at Indinavir, at sa kanila, telithromycin at voriconazole) pati na rin inducers ng uri CYP3A4 (tulad ng phenytoin carbamazepine, rifampin, Rifabutin at rifapentine na may phenobarbital) ay dapat mag-ingat upang gamitin kasabay ng vemurafenib.

[3], [4]

Mga kondisyon ng imbakan

Panatilihin ang gamot sa isang lugar na sarado mula sa sikat ng araw, upang ma-access ang mga bata, pati na rin ang kahalumigmigan. Mga kondisyon ng temperatura - hindi hihigit sa 30 ° С.

Shelf life

Ang Zelboraf ay pinapayagan na gamitin sa loob ng 2 taon mula sa petsa ng paggawa ng gamot.