Palitan ng bilirubin

Bilirubin ang huling produkto ng heme decay. Ang pangunahing bahagi (80-85%) ng bilirubin ay nabuo mula sa hemoglobin at isang maliit na bahagi lamang mula sa iba pang mga protina na naglalaman ng heme, halimbawa, cytochrome P450. Ang pagbuo ng bilirubin ay nangyayari sa mga selula ng reticuloendothelial system. Ang tungkol sa 300 mg ng bilirubin ay nabuo araw-araw.

Ang conversion ng heme sa bilirubin ay nangyayari sa paglahok ng microsomal enzyme hemoxygenase, kung saan ang oxygen at NADPH ay kinakailangan. Ang cleavage ng porphyrin ring ay nangyayari nang pili sa methane group sa posisyon a. Ang carbon atom na bumubuo ng bahagi ng tulay ng a-methane ay naidido sa carbon monoxide, at sa halip na tulay, dalawang double bond ay nabuo na may mga molecule ng oxygen na nagmumula sa labas. Ang nanggagaling na linear tetrapyrrole ay IX-alpha-biliverdin sa istraktura. Dagdag pa, binago ito ng biliverdin reductase, isang cytosolic enzyme, sa IX-alpha-bilirubin. Ang linear tetrapyrrole ng istraktura na ito ay dapat matunaw sa tubig, habang bilirubin ay isang taba na natutunaw na substansiya. Ang solubility sa lipids ay tinutukoy ng istruktura ng IX-alpha-bilirubin - sa pamamagitan ng pagkakaroon ng 6 na matatag na intramolecular hydrogen bonds. Ang mga bono na ito ay maaaring pupuksain ng alak sa diazoreaction (Van den Berg), kung saan ang walang kumbinasyon (di-tuwiran) bilirubin ay binago sa isang conjugated (direktang) bilirubin. Sa Vivo, ang matatag na mga hydrogen bond ay nawasak sa pamamagitan ng esterification na may glucuronic acid.

Tungkol sa 20% ng circulating bilirubin ay nabuo hindi mula sa heme ng mature erythrocytes, ngunit mula sa iba pang mga pinagkukunan. Ang isang maliit na halaga ay nagmumula sa mga maliit na selula ng pali at utak ng buto. Sa hemolysis, ang halaga na ito ay tataas. Ang natitirang bilirubin ay nabuo sa atay mula sa heme na naglalaman ng mga protina, halimbawa myoglobin, cytochromes, at mula sa iba pang hindi nakikilalang pinagkukunan. Ang fraction na ito ay nagdaragdag sa nakamamatay na anemya, erythropoietic uroporphyrin at sa Kriegler-Nayyar syndrome.

Transportasyon at conjugation ng bilirubin sa atay

Ang di-bihag na bilirubin sa plasma ay matatag sa albumin. Tanging ang isang napakaliit na bahagi ng bilirubin may kakayahang sumasailalim sa dialysis, ngunit sa ilalim ng impluwensiya ng mga sangkap na nakikipagkumpitensya para sa nagbubuklod bilirubin sa albumin (hal, mataba acids o organic anion), maaaring tumaas. Ito ay mahalaga sa mga sanggol para sa kung saan ang isang bilang ng mga bawal na gamot (hal, sulfonamides at salicylates) ay maaaring mapadali ang pagsasabog ng bilirubin sa utak at sa gayon ay i-promote ang pagbuo ng kernicterus.

Atay secretes maraming organic anions, kabilang ang mataba acids, apdo acid at iba pang bile bahagi, walang kaugnayan sa zholchnym acids tulad ng bilirubin (sa kabila ng kanyang malakas na bono sa mga puti ng itlog). Pag-aaral ay pinapakita na bilirubin ay pinaghihiwalay mula sa mga puti ng itlog sa sinusoids, diffuses sa pamamagitan ng mga layer ng tubig sa hepatocyte surface. Ang naunang nakasaad na mga pagpapalagay tungkol sa presensya ng mga receptor ng albumin ay hindi pa nakumpirma. Maglipat ng bilirubin sa pamamagitan ng plasma lamad sa hepatocyte pamamagitan ng paggamit ng mga protina, tulad ng protina transportasyon ng mga organic na mga anions at / o mekanismo "pitik-sumalampak". I-capture ang bilirubin ay lubos na mahusay dahil sa kanyang mabilis na metabolismo sa atay glyukuronidizatsii reaksyon at paghihiwalay sa apdo, pati na rin dahil sa pagkakaroon sa cytosol nagbubuklod protina tulad ng ligandiny (8 glutathione transferase).

Ang di-bihag na bilirubin ay isang di-polar (taba-matutunaw) na substansiya. Ang banghay reaksyon ng ito ay convert sa ang mga polar (tubig natutunaw na materyal), at sa gayon ay maaaring ipamahagi sa apdo. Ito reaksyon nalikom sa pamamagitan ng microsomal enzyme uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) pag-convert ng unconjugated bilirubin conjugated mono-at diglucuronide bilirubin. UDFGT ay isa sa ilang isoforms ng enzyme na nagbibigay ng banghay ng endogenous metabolites, hormones at neurotransmitters.

Ang gene UDFGT bilirubin ay nasa ikalawang pares ng chromosomes. Ang istraktura ng gene ay kumplikado. Para sa lahat ng isoforms ng UDPGT, ang mga pare-parehong bahagi ay exons 2-5 sa 3 'dulo ng DNA ng gene. Upang ipahayag ang gene, ang isa sa mga unang ilang exon ay dapat na kasangkot. Kaya, para sa pagbubuo ng bilirubin-UDPGT isoenzymes 1 * 1 at 1 * 2, ang exons 1A at ID, ayon sa pagkakabanggit, ay dapat na kasangkot. Ang Isozyme 1 * 1 ay nakikilahok sa conjugation ng halos lahat ng bilirubin, at ang isoenzyme 1 * 2 ay halos o ganap na hindi kasangkot sa ito. Ang iba pang mga exons (IF at 1G) ay nagbibigay-encode sa phenol-UDPGT isoforms. Kaya, ang pagpili ng isa sa mga pagkakasunud-sunod ng exon 1 ay tumutukoy sa pagtitiyak ng substrate at ang mga katangian ng mga enzymes.

Ang karagdagang pagpapahayag ng UDPGT 1 * 1 ay depende rin sa rehiyon ng tagataguyod sa pagtatapos ng 5 'na nauugnay sa bawat isa sa mga unang exon. Ang rehiyon ng tagataguyod ay naglalaman ng pagkakasunud-sunod ng TATAA.

Mga detalye ng istraktura ng gene ay mahalaga para sa pag-unawa sa pathogenesis ng unconjugated hyperbilirubinemia (Gilbert syndrome at Crigler-Najjar) kapag nilalaman sa atay enzymes na responsable para banghay, sila ay nabawasan o wala.

Ang aktibidad ng UDFGT sa hepatic cell jaundice ay pinapanatili sa isang sapat na antas, at kahit na nagdaragdag sa cholestasis. Sa mga bagong silang, mababa ang aktibidad ng UDFGT.

Sa bile ng tao, ang bilirubin ay pangunahing kinakatawan ng diglucuronide. Ang conversion ng bilirubin sa monoglycuronide pati na rin sa diglucuronide ay nangyayari sa parehong microsomal glucuronyl transferase system. Kapag labis na pasanin bilirubin, tulad ng hemolysis, mas mabuti binuo monoglyukuronida at nilalaman ay nagdaragdag sa nagpapababa diglucuronide bilirubin Papasok o enzyme pagtatalaga sa tungkulin.

Ang pinakamahalaga ay conjugation sa glucuronic acid, ngunit ang isang maliit na halaga ng bilirubin ay conjugated sa sulfates, xylose at glucose; na may cholestasis, ang mga prosesong ito ay pinatindi.

Sa mga huling yugto ng cholestatic o hepatic-cell jaundice, sa kabila ng mataas na nilalaman ng plasma, ang bilirubin sa ihi ay hindi napansin. Maliwanag, ang dahilan para sa ito ay ang pagbuo ng bilirubin uri III, monoconjugated, na kung saan ay covalently nakatali sa albumin. Hindi ito sinala sa glomeruli at, samakatuwid, ay hindi lilitaw sa ihi. Binabawasan nito ang praktikal na kahalagahan ng mga sampol na ginamit upang matukoy ang nilalaman ng bilirubin sa ihi.

Ang ekskretyon ng bilirubin sa mga tubula ay nangyayari sa tulong ng isang pamilya ng mga multinasyunal na ATP na nakasalalay sa ATP na mga protina para sa mga organic na anion. Ang rate ng transportasyon ng bilirubin mula sa plasma hanggang sa apdo ay tinutukoy ng yugto ng pagpapalabas ng glucuronide bilirubin.

Ang mga bituka acids ay transported sa apdo sa tulong ng isa pang protina transportasyon. Ang pagkakaroon ng iba't ibang mga mekanismo ng transportasyon ng bilirubin at apdo acids ay maaaring exemplified sa pamamagitan ng Dubin-Johnson sindrom, na gumagambala sa ang tae ng conjugated bilirubin, ngunit mananatili sa normal na pagdumi ng apdo acids. Karamihan sa mga conjugated bilirubin sa apdo ay nasa halo-halong micelles na naglalaman ng kolesterol, phospholipids at mga bile acids. Ang kabuluhan ng aparatong Golgi at microfilaments ng cytoskeleton ng hepatocytes para sa intracellular transport ng conjugated bilirubin ay hindi pa itinatag.

Diglukuronid bilirubin, na matatagpuan sa apdo, tubig na natutunaw (polar molecule), kaya ang maliit na bituka ay hindi hinihigop. Sa malaking bituka, ang conjugated bilirubin ay sumasailalim sa hydrolysis ng b-glucuronidase bacteria sa pagbuo ng urobilinogens. Sa bakterya cholangitis, bahagi ng diglucuronide bilirubin ay hydrolyzed na sa biliary tract, na sinusundan ng precipitation ng bilirubin. Ang prosesong ito ay maaaring maging mahalaga para sa pagbuo ng bilirubin gallstones.

Ang Urolilinogen, pagkakaroon ng isang nonpolar molecule, ay mahusay na hinihigop sa maliit na bituka at sa isang napakaliit na halaga - sa makapal. Ang isang maliit na halaga ng urobilinogen, na kung saan ay karaniwang hinihigop, ay muling excreted ng atay at bato (enterohepatic sirkulasyon). Kapag ang hepatocyte function ay nabalisa, ang hepatic reexecretion ng urobilinogen ay dinurog at ang pagtaas ng bato ay nagpapataas. Ang mekanismo na ito ay nagpapaliwanag ng urobilinogenuria sa alkohol na sakit sa atay, na may lagnat, pagkabigo sa puso, at din sa maagang yugto ng viral hepatitis.