Pathogenesis ng aplastic anemia

Ayon sa modernong mga ideya batay sa maraming kultura, elektron mikroskopya, histological, biochemical, enzymatic pamamaraan para sa pag-aaral, sa pathogenesis ng aplastic anemya magkaroon ng isang halaga ng tatlong mga pangunahing mekanismo: direktang pinsala pluripotent stem cells (PSC), isang pagbabago sa microenvironment ng mga cell stem at samakatuwid pagsugpo o gulo mga function nito; immunopathological condition.

Ayon sa modernong konsepto, pantsntopenii dahilan sa cellular at kinetic antas ay isang makabuluhang pagbawas sa ang bilang ng mga PUK at ang mas mature erythro- nakatuon precursors, myeloid at trombotsitopoeza. Isang papel na nilalaro sa pamamagitan ng kalidad depekto ng mga tira-tirang mga cell stem, na ipinahayag sa kanilang kawalan ng kakayahan upang makabuo ng sapat na halaga ng mature kaapu-apuhan. Ang depekto ng CPM ay isang pangunahing disorder na ipinahayag o pinahusay ng pagkakalantad sa iba't ibang mga kadahilanan ng etiological. Priority ng CPM depekto, bilang nangungunang salik ng pathogenesis ng aplastic anemya, ay batay sa ang pagkakakilanlan ng mga pasyente na may isang matalim tanggihan sa kakayahan ng utak ng buto kolonya bumubuo ng mga cell ay patuloy kahit na sa panahon clinical pagpapatawad at napansin morphologically depekto hematopoietic cell, nagpapakilala ng functionally hindi sapat na CPM. Ito ay natagpuan na ang pagbabawas ng antas ng PSK higit sa 10% ng normal na nangyayari kawalan ng timbang ng kaibhan at paglaganap proseso na may pagkalat ng pagkita ng kaibhan sa malamang ay nagpapaliwanag ang pagbaba sa utak ng buto kolonya na bumubuo ng kakayahan. Ang kauna-unahan ng depektong CPM sa aplastic anemia ay kinumpirma ng mga sumusunod na katotohanan:

• aplastic anemya ay maaaring bumuo sa mga pasyente pagtanggap ng chloramphenicol (levomitsetnna) irreversibly inhibiting amino acid pagsasama sa mga protina, at mitochondrial RNA synthesis sa progenitors ng utak ng buto, na hahantong sa pagkaputol ng kanilang paglaganap at pagkita ng kaibhan;
• ang pagkalantad sa radiation ay nagiging sanhi ng pagkamatay ng bahagi ng CPM at ang mga pagbabago sa sistema ng trunk ng mga pagbabago sa radyasyon ay maaaring maging sanhi ng aplastic anemia;
• bisa ng allogeneic bone marrow transplantation sa aplastic anemia;
• aplastic anemia nakumpirma link sa clonal sakit - posibleng pagbabago ng aplastic anemya sa masilakbo panggabi hemoglobinuria, myelodysplastic syndrome, talamak myelogenous lukemya.

Ito ngayon ay naniniwala na ang pagbabawas ng pool ng hematopoietic progenitors ay mediated sa pamamagitan ng isang mekanismo ng programmed cell kamatayan (apoptosis). Ang sanhi ng pagpapaunlad ng aplasia ng hematopoiesis ay marahil isang mas mataas na apoptosis ng mga stem cell. Mas madaling pagkakaroon ng apoptosis cell stem ay maaaring maging katutubo (tulad postulated mekanismo para sa mga katutubo aplasia) sapilitan sa pamamagitan ng overexpression o proapoptotic genes na activated kalahok ng immune tugon (idiopathic aplasia, aplasia matapos pagbubuhos ng donor lymphocytes) o myelotoxic effects (y-ray). Ito ay naitatag na ang mga rate ng pagbabawas ng precursor pool at tiyak na effector mekanismo ng apoptosis ay naiiba para sa iba't ibang mga variant ng A.

Ang isang mahalagang aspeto ng pathogenesis ng aplastic anemia ay ang patolohiya ng hematopoietic microenvironment. Posibleng pangunahing depekto ng hematopoietic microenvironment cell, bilang ebedensya sa pamamagitan ng isang pagbawas sa mga kolonya na bumubuo ng mga pag-andar ng fibroblasts utak ng buto at ultrastructural pagbabago at ultratsitohimicheskih tagapagpahiwatig ng utak ng buto stromal cell ng microenvironment. Kaya, sa mga pasyente na may aplastic anemya, kasama ang kabuuang mataba pagkabulok pangkaraniwan sa lahat ng na-obserbahan ang mga pagbabago sa stromal cell, anuman ang kanilang lokasyon sa utak ng buto parenkayma. Bilang karagdagan, ang pagtaas sa nilalaman ng mitochondria, ribosomes at polysomes sa cytoplasm ng mga selula ay naobserbahan. Ang isang depekto sa pag-andar ng stroma ng buto utak ay posible, na humahantong sa isang pagbawas sa kakayahan ng mga stromal cell upang ihiwalay hematopoietic paglago kadahilanan. Ang mahalagang papel sa pagbabago ng hematopoietic microenvironment ay nakatalaga sa mga virus. Ito ay kilala na mayroong isang grupo ng mga virus na maaaring makaapekto sa utak ng buto - ito ay ang hepatitis C virus, dengue virus, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, B19 parvovirus, human immunodeficiency virus. Mga virus ay maaaring makaapekto sa hematopoietic cell, parehong direkta at sa pamamagitan ng pagbabago sa hematopoietic microenvironment, bilang ebedensya sa pamamagitan ng pagtuklas ng maramihang mga pathological pagkakasama sa nuclei ng halos lahat ng mga cell stromal pamamagitan ng elektron mikroskopya. Paulit-ulit na viral particle maaaring maka-impluwensya ang genetic patakaran ng pamahalaan ng mga cell, at dahil doon distorting ang halaga ng paglilipat ng genetic impormasyon sa iba pang mga cell at disrupting cell-cell na pakikipag-ugnayan, na maaaring minana.

Ang mga makabuluhang immunological mekanismo ng pag-unlad ng aplastic anemia. Naglalarawan ng iba't-ibang immune phenomena na-target ay maaaring maging hematopoietic tissue: nadagdagan na aktibidad ng T-lymphocytes (higit sa lahat ang phenotype CD 8) na may mas mataas na produksyon ng interleukin-2 at ang pagsugpo ng interleukin-1, depression aktibidad ng mga natural na mga cell killer, may kapansanan sa monocyte pagkahinog sa macrophages, pagtaas uinterferona mga produkto maaari, ang pagkakaroon ng antibodies na pagbawalan ang aktibidad ng kolonya na bumubuo ng mga cell. Iniulat sa pagpapabuti ng pagpapahayag ng histocompatibility antigen DR 2 at mas mataas na antas ng tumor nekrosis kadahilanan, na kung saan ay isang mabisang pumipigil sa hematopoiesis. Ang mga immunological shifts ay humantong sa pagsugpo ng hemopoiesis at itaguyod ang pagpapaunlad ng hematopoiesis aplasia.

Kaya, ang multifactorial pathological na mekanismo ay nakasalalay sa batayan ng pag-unlad ng aplastic anemia.

Bilang resulta ng nakakapinsalang epekto, ang utak ng buto ng mga pasyente na may aplastic anemia ay sumasailalim sa maraming makabuluhang pagbabago. Ang tiyak na mangyayari pagbaba ay contained saan nabibili pati hematopoietic cell, na hahantong sa isang minarkahang pagbawas sa iba't ibang grado cellularity (core) utak ng buto, pati na rin sa utak ng buto tissue kapalit na taba (mataba paglusot), pagtaas sa ang bilang ng mga lymphoid mga cell at stroma cells. Sa matinding kaso, halos kumpleto ang pagkawala ng hematopoietic tissue ay nangyayari. Ito ay kilala na ang buhay span ng mga pulang selula ng dugo sa aplastic anemia ay pinaikli, upang ay karaniwang sanhi ng nabawasan aktibidad ng mga indibidwal na enzymes erythroid, sa parehong oras sa panahon ng talamak na karamdaman na minarkahan pagtaas sa antas ng pangsanggol pula ng dugo. Bilang karagdagan, itinatag na ang intra-tserebral na pagkagambala ng mga selulang erythroid ay nangyayari.

Leykopoeza patolohiya manifests isang pagbawas sa ang bilang ng mga granulocytes at paglabag ng kanilang mga pag-andar, may mga estruktural mga pagbabago sa lymphoid pool kasabay ng kapansanan lymphocyte kinetika. Nabawasan ang mga halaga ng humoral kaligtasan sa sakit (konsentrasyon ng mga immunoglobins G at A) at walang mga proteksiyon na dahilan (beta-lysines, lysozyme). Ang paglabag sa thrombocytopoiesis ay ipinahayag sa thrombocytopenia, isang matalim pagbaba sa bilang ng megakaryocytes sa buto utak, iba't ibang mga pagbabago sa morphological. Ang haba ng buhay ng mga platelet ay medyo pinaikling.

Sa pathogenesis ng minana aplastic anemia attaches malaking kahalagahan sa genetic defects at ang epekto ng mga salungat na epekto sa mga unang yugto ng embryogenesis. Ngayon Ito ay itinatag na ang pangyayari ng minana aplastic anemya na nauugnay sa mas mataas na likas na ugali upang apoptosis CPM. Marahil ang inheritance ng Fanconi anemia sa pamamagitan ng autosomal recessive type; Ang tungkol sa 10-20% ng mga pasyente ay ipinanganak mula sa malapit na kaugnayan kasal. Cytogenetic mga pag-aaral sa mga bata na may Fanconi anemia ay nagsiwalat natatanging mga pagbabago sa chromosome na istraktura sa isang iba't ibang mga chromosomal aberrations (chromatid break, gaps, pag-iiba, palitan, endoreduplication) dahil sa mga pagbabago sa chromosomes 1 at 7 (kumpleto o bahagyang pagtanggal, o pagbabagong-anyo). Noong nakaraan, ito ay naniniwala na ang pathogenesis ng Fanconi anemia ay isang kakulangan sa DNA repair, dahil maraming mga ahente, na tinatawag na clastogenic ay ginagamit para sa diagnosis ng Fanconi anemia, na tumuturo sa ang mga mekanismo sa itaas-nabanggit. Ang mga ahente (mitomycin C, diepoxybutane, nitrogen mustasa) pinsala DNA, na nagiging sanhi ng chain crosslinking sa pagitan niyaon sa loob chain at ang kanilang mga gaps. Sa sandaling ito ay maaaring itinuturing bilang ang alternatibong teorya iminungkahi na ang mga pinahusay na sensitivity ng mga cell sa mga pasyente na may Fanconi anemia mitomycin C kaugnay sa pinsala na dulot ng oxygen radikal sa halip na kaguluhan sa pagdudugtong ng DNA strands. Ang mga libreng radikal na oksiheno ay kinabibilangan ng isang superoxide anion, hydrogen peroxide at hydroxyl radical. Ang mga ito ay mutagens, at ang hydroxyl ion, sa partikular, ay maaaring maging sanhi ng mga chromosomal abnormalities at DNA breaks. Mayroong iba't ibang mga mekanismo ng detoxification para sa pag-alis ng oxygen free radicals at pagprotekta sa mga cell mula sa pinsala. Kabilang dito ang mga enzymatic system ng superoxide dismutase (SOD) at catalase. Ang pagdagdag ng mga damuhan o catalase sa lymphocytes ng mga pasyente na may Fanconi anemia binabawasan pinsala sa chromosomes. Klinikal na pag-aaral gamit recombinant SOD ay nagpakita na kapag ang layunin nito sa ilang mga kaso, binabawasan ang bilang ng mga detalyadong paglilista. Ang data na nakuha ay nagsilbi bilang batayan para sa isang pagsusuri ng mga papel na ginagampanan ng oxygen libreng radicals sa pagkakaroon ng mas mataas na sensitivity ng mga cell sa mga pasyente na may Fanconi anemia mitomycin C, at upang pag-aralan ang papel na ginagampanan ng apoptosis sa isang naibigay na sitwasyon. Ang Mitomycin C ay umiiral sa di-aktibo na estado at sa anyo ng isang oksido. Ang isang mayorya ng mga enzymes sa isang cell ay maaaring catalyze ang pagkawala ng isang elektron bawat Molekyul mitomycin C, na kung saan ay lubos na aktibo. Sa mababang konsentrasyon ng oxygen na umiiral sa mga cell gipoksirovannyh cell linya, mitomycin C, at reacted na may DNA ay humantong sa pagbuo ng cross-link. Gayunpaman, sa isang mataas na oxygen concentration na kung saan ay karaniwan para sa isang maginoo cell kultura, mitomycin C pereokislyaetsya oxygen upang bumuo ng oxygen libreng radicals at ang kakayahan upang bumuo ng crosslinks na may DNA makabuluhang nabawasan. Pag-aaral ng apoptosis na isinasagawa sa pamamagitan ng mga espesyal na mga sistema ng pananaliksik ay nagpakita na sa mababang (5%) oxygen concentration pagkakaiba sa ang expression ng apoptosis sa mga normal na selula at mga cell ng mga pasyente na may Fanconi anemia absent. Gayunman, kapag ang isang mataas na oxygen concentration (20%), nag-aambag sa pagbuo ng libreng radicals sa ilalim ng impluwensiya ng mitomycin C apoptosis sa mga cell ng mga pasyente na may Fanconi anemia ay mas malinaw at ito ay dapat sundin iba't ibang kaysa sa normal na selula.

Kapag Black fan anemia Diamond natagpuan na ang sakit ay hindi nauugnay sa ang pagkawala ng ang kakayahan upang mapanatili ang microenvironment ng erythropoiesis, ni wala ring ang reaksyon ng immune system laban erythroid ninuno (mga pag-aaral na sumusuporta sa teorya na ito ay pinapakita dugo umaasa alloimmunization). Ang pinaka-malamang na teorya ng anemia Black fan Diamond - isang intracellular depekto sa signal transduction o transcription salik mekanismo sa panahon ng maagang hematopoiesis (ang pinakamaagang erythroid ninuno at pluripotent stem cells). Ang ganitong mga pagbabago ay maaaring humantong sa pagpapahusay ng pagiging sensitibo sa apoptosis erythroid cell: kapag may pinag-aralan sa vitro walang erythropoietin naturang mga cell ay nasa programmed cell kamatayan mas mabilis kaysa sa normal na selula mula sa control group.

Genetics Black fan anemia Diamond: higit sa 75% ng mga kaso - hiwa-hiwalay, 25% ng mga pasyente na natagpuan ang gene mutation na matatagpuan sa kromosomang 19ql3, encoding ribosomal protina S19. Ang isang resulta ng mutasyon na ito ay ang paglitaw ng Blackfang-Diamond anemia. Ang pagbago ng gene ay matatagpuan sa mga kaso ng sporadic at pamilya ng anemia, kapag ang ilang mga pasyente na may ganitong anemya ay sinusunod sa isang pamilya. Kabilang sa mga kaso ng pamilya ang isang tahasang nangingibabaw na mana ng anemya sa proband at isa sa mga magulang, o ang mga pangyayari ng mga anomalya sa mga kapatid na ipinanganak pagkatapos ng isa't isa; ang posibilidad ng pamana ng autosomal na resesibo at X-linked na chromosome inheritance ay hindi pinahihintulutan. Ang mga random na anomalya ay natagpuan sa karamihan ng mga pasyente na may Blackfang-Diamond anemia, halimbawa, anomalya ng chromosomes 1 at 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]