Mga sintomas ng pinagsama T at B-cell immunodeficiencies

Sa mga tao, ang malubhang pinagsamang kakulangan sa imyunidad ay unang inilarawan noong 1950 sa Switzerland sa ilang mga sanggol na may lymphopenia, namamatay mula sa mga impeksiyon sa unang taon ng buhay. Iyon ang dahilan kung bakit sa loob ng maraming taon sa panitikan ay may pananalitang "Swiss type TKIN". Sa kasunod na taon ito ay nai-natagpuan na malubhang pinagsama immunodeficiency ay nagsasama ng isang mayorya ng mga syndromes na may iba't ibang genetic likas na katangian at iba't-ibang uri ng inheritance (X-enchained sa 46% ng mga kaso at autosomal umuurong 54%). Ang kabuuang dalas ng SCID ay 1:50 000 newborns. Sa kasalukuyan kilala genetic likas na katangian tungkol sa 15 mga form Scid na, ayon sa mga pagkakaiba sa mga immunological phenotype ay maaaring nahahati sa 5 mga grupo: T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-, T + B + NK- at T -B-NK-.

Ang pangunahing clinical manifestations ng malubhang pinagsamang kakulangan ng imyunidad ay halos walang kinalaman sa genetic defect. Para sa mga pasyente na may Scid nailalarawan sa pamamagitan ng maaga, sa unang linggo at buwan ng buhay, simula ng clinical manifestations ng sakit sa anyo ng hypoplastic lymphoid tissue, paulit-ulit na pagtatae, malabsorption, mga impeksyon ng balat at mauhog membranes, ang progresibong pagkasira ng respiratory tract. Ang mga nakakahawang ahente ay mga bakterya, mga virus, fungi, oportunistikong mga mikroorganismo (lalo na ang Pneumocyctis carini). Ang impeksiyon ng Cytomegalovirus ay nangyayari sa anyo ng interstitial pneumonia, hepatitis, enteroviruses at adenovirus sanhi ng meningoencephalitis. Ang bahagi ay matatagpuan sa candidiasis ng mucous membranes at balat, onychomycosis. Ang katangian ay ang pag-unlad ng panrehiyong at / o pangkalahatan na impeksiyon ng BCG pagkatapos ng pagbabakuna. Laban sa backdrop ng malubhang mga impeksyon, mayroong isang backlog sa pisikal at motor pag-unlad. Dapat ito ay remembered na kahit na sa presensya ng malubhang pinagsama immunodeficiency sa mga sanggol ay hindi agad bumuo ng lahat ng mga sintomas sa itaas, at sa loob ng 2-3 na buwan maaari silang lumago at bumuo sa halos normal, lalo na kapag pagbabakuna ng BCG ay hindi tapos na. Transplacental transfer ng maternal lymphocyte reaksyon ay maaaring maging sanhi ng mga sintomas "pangunguwalta kumpara host" sakit (GVHD), sa kasong ito na tinatawag na maternal-pangsanggol GVHD. Ito manifests mismo higit sa lahat bilang isang balat erythematous o papular pantal at pinsala sa atay.

Sa pagsusuri sa laboratoryo, sa karamihan ng mga kaso, minarkahan ang lymphopenia, hypogammaglobulinemia at pagbawas sa proliferative activity ng lymphocytes. Ang isang malapit sa normal na bilang ng mga lymphocytes ay maaaring ang resulta ng transplacental na paghahatid ng mga lymphocytes mula sa ina. Tulad ng nabanggit sa itaas, T lymphocytes ay makabuluhang nabawasan sa lahat ng anyo ng malubhang pinagsama immunodeficiency, ngunit ang bilang at pag-andar ng B lymphocytes at NK cell ay depende sa genetic depekto kalakip Scid. Sa mga bihirang kaso, ang isang normal na konsentrasyon ng mga immunoglobulin ay nabanggit, ngunit ang kanilang hindi sapat na pagtitiyak ay humahantong upang makumpleto ang pagiging di-epektibo ng humoral na link. Susunod, isasaalang-alang natin ang ilang mga katangian ng pathogenesis ng iba't ibang anyo ng malubhang pinagsamang kakulangan sa imyunidad.

Molecular genetic features ng iba't ibang anyo ng malubhang pinagsamang kakulangan sa imyunidad

T- B- NK-TKIN

• Reticular dysgenesis

Ang reticular dysgenesis ay isang bihirang porma ng malubhang pinagsamang kakulangan sa immune na nailalarawan sa pinahina ng pagkahinog ng lymphoid at myeloid progenitors sa maagang yugto ng pag-unlad sa utak ng buto. Ang autosomal recessive inheritance ay itinuturing na, subalit dahil sa hindi pangkaraniwang sakit na ito ay hindi napatunayan. Ang molecular genetic na batayan ng sakit ay hindi kilala. Ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng malubhang lymphopenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, malubhang mga impeksyon na humahantong sa maagang pagkamatay ng mga pasyente.

T B + NK- Scid

• X-linked malubhang pinagsamang immune deficiency

Ang X-linked TKIN, o kakulangan sa g-ay ang pinaka-karaniwan na form (higit sa 50% ng lahat ng anyo ng malubhang pinagsamang kakulangan sa imyunidad). Gumagawa ito bilang resulta ng mutation ng karaniwang gene sa kadena (CD132) ng interleukin receptors 2, 4, 7, 9, 15. Ang mutasyon sa kadena ay humahantong sa pagbangkulong ng mga receptor, bilang isang resulta kung saan ang mga target na selula ay hindi makatugon sa pagkilos ng nararapat na interleukin. Ang mga impeksyon sa immunological na lumilikha sa mga pasyenteng ito ay nailalarawan sa kawalan ng mga selulang T at mga selula ng NK at isang pagtaas sa bilang ng mga selulang B. Bilang resulta ng kakulangan ng regulasyon ng T-cell, ang produksyon ng mga immunoglobulin sa pamamagitan ng mga selula ng B ay lubhang nabawasan.

• Kakulangan ng Jak3

Ang Janus-Jak3 family tyrosine kinase ay kinakailangan upang ilipat ang signal ng pagsasaaktibo mula sa kabuuang ligament ng IL2, 4, 7, 9, 15 sa nucleus ng cell. Ang kakulangan ng jak3 ay nagiging sanhi ng parehong malalim na paglabag sa T at NK-cell na pagkita ng kaibhan bilang pangkalahatang kakulangan ng cohosh. Ang mga immunological abnormalities at clinical manifestations sa mga pasyente na may kakulangan ng Jak3 ay pareho sa mga nasa X-linked SCID.

• Kakulangan ng CD45

Ang transmembrane protein tyrosine kinase CD45, partikular para sa hematopoietic cells, ay kinakailangan para sa paghahatid ng signal mula sa antigenic T at B-cell receptor. Ang mutasyon ng CD45 gene ay humantong sa pagpapaunlad ng SCID na nailalarawan sa pamamagitan ng isang matalim pagbaba sa bilang ng mga selulang T, normal na B cell na nilalaman, at isang progresibong pagbaba sa serum immunoglobulin concentrations. Ang bilang ng mga NK lymphocytes ay nabawasan, ngunit hindi ganap.

T- B- NK + TKIN

• Kabuuang kakulangan ng RAG1 / RAG2

Ang mga produkto ng protina ng recombination na nagpapatakbo ng mga genes (RAG1 at RAG2) ay nagpapasimula ng pagbuo ng immunoglobulins at T-cell receptors na kinakailangan para sa pagkita ng kaibahan ng B- at T-cells. Kaya, ang mutations ng RAG genes ay humantong sa pagbuo ng malubhang pinagsamang kakulangan sa immune. Sa ganitong uri ng immunodeficiency, walang mga selulang T at B, habang ang bilang ng mga selula ng NK ay normal. Ang dami ng mga serum na immunoglobulins ay lubhang nabawasan.

• Radiosensitive TKIN (Artemis kakulangan)

Noong 1998 godu mga pasyente na may T-B-NK + malubhang pinagsama immunodeficiency, na walang pagbago gene RAG1 / RAG, nailalarawan sa pamamagitan ng isang mataas na sensitivity sa ionizing radiation at pagkakaroon disorder pagbawi ng double-maiiwan tayo DNA break (DNA double sumadsad break na repair) ay kinilala, T at B Kinikilala ng mga lymphocytes ang mga antigens gamit ang T-cell receptor molecules (TCRs) at immunoglobulins. Ang mga rehiyon ng partikular na antigen sa mga receptor na ito ay binubuo ng tatlong mga segment: V- (variable), D (iba't-ibang) at J (pooling). Polymorphism ng antigen-tiyak TCR at immunoglobulin mga bahagi ay ibinigay sa isang proseso ng somatic rearranzhirovki at V (D) J recombination. Sa proseso ng recombination ng mga immunoglobulin at TCR RAG genes, ang mga protina ay humahatak ng double-stranded break na DNA. Ang pagpapanumbalik ng sapilitang radiation at kusang pagbagsak ng DNA ay nangangailangan ng paglahok ng isang bilang ng mga kinase sa protina at isang bagong nakilala na kadahilanan na tinatawag na Artemis. Kinakailangan ni Artemis na itigil ang cycle ng cell sa kaganapan ng pinsala sa DNA.

Mutations Artemis gene humantong sa pag-unlad autosomal umuurong malubhang pinagsama immunodeficiency na may mas mataas na radiosensitivity, nailalarawan sa pamamagitan ng kawalan ng T at B lymphocytes at chromosomal karupukan. Ang isang natatanging tampok ng clinical manifestations, bilang karagdagan sa mga katangian ng scex SCID, ay ang pagkakaroon ng nome-tulad ng mga sugat ng oral mucosa at iba pang mga localization.

T B + NK + TKIH

• Kakulangan ng IL-7R

Ipinakikita ng mga progenitor ng T at B-cell ang functional na IL7R na binubuo ng isang kadena at isang karaniwang kadena. Ang pagpapahayag ng receptor na ito ay kritikal para sa pagkahinog ng T-lymphocytes, ngunit hindi kritikal para sa pagbuo ng B-lymphocytes. Ang mutasyon ng gene ng alpha-IL-7R ay humantong sa pagpapaunlad ng SCID, kasama ang phenotype ng TB-NK + at isang minarkahang pagbawas sa mga concentrations ng serum; immunoglobulins.

T + B + NK- Scid

Noong 2001, sa unang pagkakataon, Gilmour KC et al. Inilarawan ang isang pasyente na may mababang absolute bilang ng mga T-lymphocytes, isang normal na bilang ng mga selulang B, at isang kumpletong kawalan ng mga selula ng NK. Kahit na walang mutations ang natagpuan sa mga gen na karaniwan sa kadena o JAK3, ang pagganap na pag-aaral ay nagpakita ng pagkagambala sa phosphorylation ng JAK3 sa pamamagitan ng IL2R complex. Ang kasunod na cytometric analysis ay nagpakita ng isang makabuluhang pagbawas sa pagpapahayag ng beta chain ng receptor ng IL15 (IL15Rbeta). Gayunpaman, ang mga mutasyon ng gene IL15Rbeta ay hindi natagpuan, na nagpapahiwatig na ang mga depekto ng transcription ay naroroon na responsable para sa kawalan ng IL15Rbeta chain expression.

• Kakulangan ng Purine Exchange Enzymes

Kakulangan ng dalawang enzymes na catalyze purine metabolismo - adenosine deaminase (ADA) at purinnukleozidfosfarilazy (PNP), ay nauugnay sa pag-unlad ng pinagsamang immunodeficiency. Dahil sa kawalan ng mga enzymes para sa nakakalason mga produkto makaipon ng mga cell - deeoksiadenozin at deoxyguanosine, bahagyang phosphorylated sa lymphoid mga cell, transformed sa kaukulang deoxynucleoside triphosphates. Ang toxicity ng mga produktong ito ay partikular na mahalaga sa mabilis na naghahati cells at binubuo sa pagsugpo ng DNA synthesis, induction ng apoptosis, at iba pang harapin methylation. Pareho ng mga kondisyon ay magkakaiba clinical manifestations depende sa lokasyon ng pagbago ng gene para sa kabuuan bilang isang resulta magdusa ang pag-andar ng kani enzyme.

• Kakulangan ng adenosine deaminase (ADA)

Ang kakulangan ng adenosine deaminase ay isa sa mga unang natukoy na anyo ng SCID. Ang gene adenosine deaminase ay nasa 20ql3.ll. Mayroong higit sa 50 variants ng mutations ng ADA gene. May kaugnayan sa pagitan ng genetically determinadong natitirang aktibidad ng adenosine deaminase at metabolic at clinical phenotype. Ang ADA ay ipinahayag sa iba't ibang mga tisyu, lalo na ang pagpapahayag nito sa mga immature thymocytes at sa mga lymphocytes, habang ang mga cell ay mature, ang pagpapahayag ng ADA ay bumaba. Sa kakulangan ng adenosine deaminase, ang deoxyadenosine triphosphate at S-adenosyl homocysteine ay nakakakuha sa mga selula. Ang mga metabolite na ito ay pumipigil sa paglaganap ng TT at B lymphocytes.

Sa karamihan ng mga pasyente na may kakulangan sa adenosine deaminase, lumilitaw ang lahat ng mga palatandaan ng SCID sa isang maagang edad. Ito ay kadalasang isang pasyente na may pinakamababang bilang ng mga lymphocyte at ang pinakamaagang at pinakamalalang manifestation. Ang mga pasyente ay walang engraftment ng maternal lymphocytes. Bilang karagdagan sa immunological, paglabag sa purine metabolism ay maaaring maging sanhi ng kalansay disorder. Kaya, sa pagsusuri ng X-ray, pinalaki ang mga buto-chondral joints (tulad ng sa rickets), pagpapalapad ng mga dulo ng buto, ang pelvic dysplasia ay inihayag. Inilarawan din ng mga pasyente ang sumusunod na mga pagbabago sa neurologic: nystagmus, pandinig na pagkabingi, malungkot na karamdaman, kapansanan sa pagpapaunlad ng psychomotor (hindi alintana ng mga impeksiyon). Ang isang madalas na pag-sign ng adenosine deaminase kakulangan ay isang pagtaas sa transaminases, marahil ay nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng nakakalason hepatitis.

Sa nakalipas na mga taon, ang mga variant ay inilarawan sa "late start" ng kakulangan ng ADA at kahit na malusog na indibidwal na may bahagyang kakulangan ng enzyme ang napansin.

Ang pamamahala ng mga pasyente na may malubhang paghahayag ng kakulangan sa ADA ay kapareho ng katulad ng iba pang mga SCID. Gayunpaman, ang eksperimentong pamamaraan ay ang appointment ng isang pagpapalit na intramuscular therapy sa PEG-ADA enzyme sa isang dosis ng 15-30 mg / kg / linggo. Ang pagwawasto ng mga depekto ay nangangailangan ng isang mahaba at palagiang paggamot. Ang bilang at pag-andar ng T lymphocytes sa pangkalahatan ay nagpapabuti sa 6-12 na linggo ng therapy, ngunit kahit na pagkatapos ng matagal na paggamot (10 taon), karamihan sa mga pasyente ay nagpapanatili ng lymphopenia at isang mitogenic na tugon.

• Purine-Nucleosond Phosphorylase Deficiency (PNP)

Ang gene ng PNP ay matatagpuan sa 14ql3. Kabaligtaran sa ADA, ang aktibidad ng purine nucleosynphosphorylase ay nagdaragdag sa pagkahinog ng mga T lymphocytes. Sa kakulangan ng PNP sa mga selula, ang de-oxyguanosine triphosphate ay natipon, na nagpipigil sa paglaganap ng mga T-lymphocytes.

Tulad ng adenosine deaminase kakulangan, ang karamihan ng mga pasyente na may kakulangan ng purine-nukleozndfosforilazy clinical manifestations ng Scid bumuo sa simula nya, bagaman sa ilang mga kaso na inilarawan mamaya magsimula. Ang mga sindromang may kasamang may kakulangan ng PNP ay uricemia at uricuria. Madalas sa mga pasyente na may kakulangan ng purine-nukleozndfosforilazy sinusunod autoimmune (hemolytic anemya, thrombocytopenia, neytroleniya, systemic lupus erythematosus) at neurological (plegia, paresis, ataxia, tremors, mental pagpaparahan) sintomas. Mga pasyente na may nadagdagang pagkahilig sa kanser. Sa isang pag-aaral sa laboratoryo, mayroong isang matalim pagbaba sa T lymphocytes at, bilang isang panuntunan, isang normal na B lymphocyte count. Manipestasyon ng dysregulation ng B lymphocytes ay ang pagtataas ng mga antas ng immunoglobulins, gammopathy, ang pagkakaroon ng mga autoantibodies.

• Kakulangan ng MHC II

Syndrome "hubad lymphocyte" ay nagtataglay ng immune deficiency, pagbuo dahil sa kakulangan ng ibabaw expression ng klase II molecule sa mga pangunahing histocompatibility complex cells (MHC II). Sa sakit na ito dahil sa mga depekto sa mga gene na kumokontrol MHC II, walang expression ay nangyayari ng kanyang molecules na kinakailangan para sa pagkita ng kaibhan at pag-activate ng CD4 + na mga cell, disrupted pagpipilian ng mga T-cells sa thymus, at bubuo malalang immunodeficiency. Ang mga napinsalang genes ay nagpaikot sa apat na mataas na tiyak na mga salik na transkripsiyon (RFXANK, RFX5, RFXAP at SITA) na nagpapasiya sa pagpapahayag ng MHC II. Ang unang tatlong ay mga subunit ng RFX (Regulatory Factor X), isang trimeric, DNA-binding complex na nag-uutos sa lahat ng mga tagapagtaguyod ng MHC II. Ang CIITA {Class II Trans Activator) ay isang non-umiiral na co-activator ng DNA na kumokontrol sa pagpapahayag ng MHC II.

Ang sakit ay nailalarawan sa pangkaraniwang klinikal na palatandaan ng SCID, na, gayunpaman, ay nagpapatuloy nang mas madali. Kaya, sa pangkat ng 9 na hindi nauukol na pasyente na may sakit na ito, ang average na pag-asa sa buhay ay 7 taon.

Sa isang laboratory study, nagkaroon ng isang makabuluhang pagbaba sa CD4 + lymphocytes, na may normal na normal na CD8 + lymphocyte count. Sa ilang mga pasyente, walang pagpapahayag ng hindi lamang MHC II molecule, kundi pati na rin ang MHC I. Sa pangkalahatan, mayroong isang maliwanag na kakulangan ng T cell na tugon, ang produksyon ng mga immunoglobulin ay din nang husto na nabawasan.

• Kakulangan ng TAP

Ang TAP {Transporter Associated Protein) ay kinakailangan para sa transportasyon ng antigenic peptides sa endolicomatic reticulum at ang kanilang attachment sa mga molecule ng MHC class I. Ang mga depekto ng 1 at 2 na mga subunit ng Tap (TAP1 at TAP2) ay ipinahayag. Typical laboratory manifestations sa mga pasyente na may kakulangan ng TAP ay ang mga: ang kakulangan ng pagpapahayag ng MHC class I, malapit sa normal na mga antas ng immunoglobulins (ang ilang mga pasyente ay nagkaroon ng mapamili IgM kakulangan), kakulangan ng tugon ng antibody sa polysaccharide antigen. Iba't ibang mga pasyente ay nagpakita ng normal o progressively nagpapababa ng bilang ng T lymphocytes CD8, iba pang mga lymphocyte subpopulations ay sa pangkalahatan ay normal. Sa ganitong paraan ng CIN, mayroong isang mataas na sensitivity sa bacterial impeksyon ng mucosal respiratory tract, ang granulomatous skin lesion ay katangian. Ang mga impeksyon sa virus at mga impeksiyon na dulot ng intracellular pathogens ay bihirang. Ang mga indibidwal na pasyente ay inilarawan ang asymptomatic course at late na simula ng clinical manifestations ng immunodeficiency.

• Kakulangan ng CD25

Mutations ng gene ng alpha chain IL-2 receptor (IL2Rct) {CD25) na humantong sa pag-unlad ng CIN na may pagbaba sa bilang at ang mga paglabag ng paglaganap ng peripheral T-cells at normal B-cell pag-unlad. Ang pagkita ng kaibhan ng thymocytes ay hindi nasira, ngunit sa kabila ng mga normal na pagpapahayag ng CD2, CD3, CD4 at CD8, CD25, cortical thymocytes huwag ipahayag ang CD1. Ang mga pasyente ay may isang mas madaling pagkakaroon ng viral infection (CMV et al.), At mula sa isang maagang edad magdusa pabalik-balik na bacterial at fungal impeksiyon, talamak pagtatae, mga pasyente din ay nagpapahiwatig lymphoproliferation, katulad na sa ALPS. Ito ay ipinapalagay na ito ay batay sa isang paglabag sa regulasyon ng apoptosis sa thymus, na nagreresulta sa ang pagpapalawak ng autoreactive panggagaya sa iba't-ibang tisiyu.

• Kakulangan ng CBZ at CD3e

Ang receptor complex complex ng mga selulang T ay kinabibilangan ng T cell receptor (TCR) mismo at ang CD3 molekula. Mayroong dalawang uri ng TCR, ang bawat isa ay binubuo ng dalawang chain peptide - ab at yv. Ang pangunahing funktsiey- TCR nagbubuklod ay isang antigenic peptide na nauugnay sa mga produkto ng mga pangunahing histocompatibility complex, isang CD3 - antigenic transmission signal sa cell. Kasama sa CD3 ang mga molecule ng 4-5 uri. Ang lahat ng mga kadena ng komplikadong CD3 (y, v, e, £, t) ay mga protina ng transmembrane. Ang mga mutasyon sa mga gene chain y, v, o £ ay humantong sa isang pagbawas sa bilang ng mga mature na mga selulang T na may mababang expression ng TCR. Ang mutasyon ng gene ng kadena ay humahantong sa isang paglabag sa thymocyte dioxide sa antas ng CD4-CD8-. Sa mga tao, kakulangan sa CD3 bumababa ang halaga ng CD8 + T lymphocytes at CD4 + CD45RA +, ang nilalaman ng CD4 + CD45R0 +, B- at NK-cells at ang konsentrasyon ng suwero immunoglobulins - normal. Ang clinical phenotype na may kakulangan ng CD3y at CD3e ay nag-iiba kahit sa mga miyembro ng isang pamilya mula sa mga manifestations sa isang medyo banayad na kurso ng sakit.

• Kakulangan ZAP70

Ang protina tyrosine kinases ng pamilya ZAP70 / Syk ay may mahalagang papel sa paghahatid ng signal mula sa receptor na nakilala ng antigen, kinakailangan para sa normal na pag-unlad ng T-lymphocytes. Ang ZAP70 ay kinakailangan para sa pagkita ng mga ab T lymphocytes. Sa kakulangan ng ZAP70, bumubuo ang selektibong kakulangan ng CD8 + cells. Ang bilang ng mga CD4 + na nagpapalipat-lipat ng mga selula ay normal, ngunit binanggit nila ang mga kapansanan sa anyo ng kakulangan ng produksyon at proliferative activity ng IL-2. Ang mga konsentrasyon ng mga serum na immunoglobulins ay nabawasan.