Pathogenesis ng nagpapaalab na myopathy

Ang pagkakaroon ng nagpapaalab na infiltrates sa dermatomyositis, polymyositis at myositis na may mga inclusions, una sa lahat, ay nagpapakita ng kahalagahan ng mga mekanismo ng autoimmune sa pathogenesis ng mga sakit na ito. Ang mga pag-aaral ng mga antigens ng HLA ay nagpakita na ang mga pasyente na may dermatomyositis at polymyositis ay mas malamang na magkaroon ng HLA-DR3 antigen sa isang di-equilibrium na nagbubuklod sa HLA-B8. Gayunpaman, wala sa mga sakit na ito ang nakilala ang isang antigen na sapat na tiyak upang matugunan ang pamantayan para sa isang sakit na autoimmune.

Dermatomyositis nagsiwalat malubhang angiopathy intramuscular sasakyang-dagat na may markadong paglusot ng B-lymphocytes at vascular pader perimysium - pagtitiwalag ng immunoglobulins at mapupunan component SOC. Ang mga bahagi ng lamad atake complex (MAC) ng pampuno C5b-9 ay maaaring napansin immunohistochemically gamit ang liwanag at elektron mikroskopya. Mayroon ding macrophages at cytotoxic T-lymphocytes, ngunit sa isang mas maliit na lawak. Ang mga data magpahiwatig na ang mga pandagdag na nakadepende sa pinsala mediated intramuscular capillaries immunoglobulins o immune complexes at marahil ay humahantong sa isang pagbawas sa mga maliliit na ugat density sa pag-unlad ng ischemia microinfarcts at kasunod na namumula kalamnan lesyon. Dermatomyositis (ngunit hindi kapag polymyositis) napansin lokal na pagkakaiba sa mga cytokine na aktibidad sa expression ng pag-aaral ang signal transduser at activator ng transcription 1 (STAT 1). Ang konsentrasyon ng tambalang ito ay partikular na mataas sa atrophic periphasicular fibers ng kalamnan. Dahil ito ay kilala na ang gamma-interferon aktibo STAT 1 sa vitro, ito ay posible na ito, kasama ang ischemia, nagiging sanhi ng pag-unlad ng pathological pagbabago sa fibers kalamnan perifastsikulyarnyh dermatomyositis.

Kapag polymyositis, dermatomyositis, sa kaibahan sa humoral immune mekanismo ay mas mahalaga kaysa sa mga cell, at ang pangunahing target para sa immune atake ay endomysium, perimysium sa halip. Hindi sumailalim sa nekrosis ng mga kalamnan fibers ay napapalibutan at infiltrated CD8 ⁺ - cytotoxic lymphocyte, na kung saan ay nagsiwalat sa pamamagitan ng pag-type oligoclonality ng T-cell receptors. B cell, CD ⁺ lymphocytes at macrophages ay mas karaniwan sa mga apektadong lugar ng endomysium. Ang mga data na iminumungkahi na ang pagkasira ng kalamnan fibers na may polymyositis mediated cytotoxic CD8 ⁺ lymphocyte na kumikilala ng antigenic peptides nakasalalay sa mga molecule sa mga pangunahing histocompatibility complex (MHC) ako sa ibabaw ng fibers kalamnan. Isa sa mga mekanismo ng pinsala sa kalamnan hibla cells ay cytotoxic tagapamagitan release perforin. Sa pag-aaral ng kalamnan biopsies na nakuha mula sa mga pasyente na may polymyositis at dermatomyositis, gamit semiquantitative PCR, immunohistochemistry at confocal laser mikroskopya nagsiwalat na ang halos 50% ng CD8 ⁺ lymphocytes perforin orientation vector pagturo patungo sa fibers kalamnan na kung saan ang mga cell ay makipag-ugnay. Dermatomyositis perforin ay mas random oriented sa saytoplasm ng nagpapaalab T-cells. Kaya, ang mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga antigen sa ibabaw ng kalamnan hibla at ang T cell receptor maaaring mag-trigger pagtatago ng perforin, na nagiging sanhi pagkasira ng kalamnan fibers na may polymyositis.

Ang isa pang posibleng mekanismo ng pinsala sa fibers ng kalamnan ay nauugnay sa pag-activate ng Fas, na nagsimula ng isang kaskad ng programmed cell death (apoptosis). Ang prosesong ito ay pinag-aralan sa tatlong pasyente na may dermatomyositis, limang pasyente na may polymyositis, apat na pasyente na may MW at tatlong pasyente na may Duchenne muscular dystrophy (DMD). Ang Fas ay hindi napansin sa mga kalamnan ng grupo ng kontrol, ngunit natagpuan sa mga fibers ng kalamnan at nagpapasiklab na mga selula sa lahat ng apat na sakit. Sa polymyositis at MB, nakita si Fas sa mas mataas na porsyento ng fibers ng kalamnan kaysa sa dermatomyositis at MDC. Gayunman, sa polymyositis at myositis na may mga inclusions sa isang mas mataas na porsyento ng mga fibers, B12 ay nakita din, na pinoprotektahan ang mga selula mula sa apoptosis. Samakatuwid, ang potensyal na sensitivity sa Fas- sapilitan apoptosis ay maaaring i-counterbalanced sa pamamagitan ng pagpapabuti ng proteksiyon epekto ng B12. Dapat tandaan na kasalukuyang walang katibayan na ang isang kaskad ng apoptosis ay bubuo sa mga fibers ng kalamnan o mga cell na nagpapasiklab sa polymyositis, dermatomyositis o myositis na may mga inclusions.

Ang nekrosis ng mga fibers ng kalamnan ay nangyayari sa polymyositis, ngunit mas mababa sa kahalagahan sa hindi necrotic fiber damage. Sa mga nekrosis zone, ang mga macrophage ay maaaring mamayani, samantalang ang CD8 + lymphocyte ay mas karaniwan. Kaya, na may polymyositis ay maaari ring maging isang humoral immune proseso kung saan pagkasira ng kalamnan fibers mediated sa pamamagitan ng antibodies at posibleng makadagdag sa, ngunit hindi cytotoxic T lymphocytes.

Ang antigen na nagpapalitaw ng isang immune response sa polymyositis ay kasalukuyang hindi kilala. Ipinapalagay na ang mga ito o iba pang mga virus ay maaaring magpukaw ng isang panggugulo papel, ngunit ang lahat ng mga pagtatangka upang ihiwalay ang mga tiyak na viral antigens mula sa mga kalamnan sa polymyositis ay nabigo. Gayunpaman, may mga suhestiyon na ang mga virus ay maaari pa ring lumahok sa pagpapasimuno ng isang reaksyon ng autoimmune laban sa mga antigens sa kalamnan sa mga indibidwal na predisposed. Ang mga pagsasama sa myositis na may mga inclusions ay unang kinilala bilang "myxovirus-tulad ng mga istruktura," ngunit ang kasunod na kumpirmasyon ng viral pinagmulan ng mga inclusions o filament na may Mstrong ay hindi natagpuan. Gayunpaman, kasama ang myositis na may mga inclusions, tulad ng polymyositis, ang mga virus ay maaaring maging responsable para sa pagpapasimula ng "host" reaksyon na humahantong sa pagkasira ng kalamnan.

Autoimmune pinagmulan ng myositis may inclusions ay itinuturing na nangingibabaw haka, ibinigay ang likas na katangian ng nagpapasiklab myopathies at clinical pagkakatulad na may polymyositis. Gayunman, ang mga kamag-anak na paglaban sa immunosuppressive therapy at hindi inaasahang pagkakaroon ng mga beta-amyloid, ipinares crimped filament at hyperphosphorylated tau protina sa kalamnan fibers ay nagmumungkahi na ang pathogenesis ng myositis may inclusions ay maaaring maging katulad sa ang pathogenesis ng sakit na Alzheimer at na ang mga binagong amyloid metabolismo ay maaaring maging isang pangunahing kadahilanan sa pathogenesis. Gayunpaman, sa kabila ng ang katunayan na myositis may inclusions - ang pinaka-madalas na myopathy matatanda, ang kumbinasyon ng Alzheimer at myositis na may pagsasama ay bihirang-obserbahan. Bukod dito, kapag inclusions myositis nonnecrotizing fibers infiltrated sa pamamagitan ng cytotoxic T-cells ay matatagpuan sa loob ng ilang beses na mas malaki kaysa sa fiber na may congophilic amyloid inclusions. Sa karagdagan, ang mga pagbabago sa myositis kalamnan inclusions ay hindi ganap na tiyak na - may lamad vesicles at filamentous inclusions inilarawan sa okulofaringealnoy dystrophy. Kaya, autoimmune tugon pa rin tila mas malamang sa pagpapasimula kadahilanan na humahantong sa pinsala sa kalamnan kaysa sa mga tiyak na disorder amyloid metabolismo na naging sanhi ng pinsala sa neurons sa Alzheimer sakit.

Autoimmune pinagmulan at Kinukumpirma na koneksyon, kung saan sa pitong mga pasyente na may MW nonnecrotizing fibers ay kinilala na ipinahayag MHC-1 at ay infiltrated CD8 + lymphocytes. Ang Allele DR3 ay kinilala sa lahat ng pitong pasyente. Sa isa pang pag-aaral, na inilarawan sa mas limitadong paggamit Va- at Vb-pamilya ng T-cell receptors sa kalamnan, tulad ng kung ihahambing sa paligid lymphocytes dugo, na nagpapahiwatig na ang mga lokal na pumipili pag-uwi at paglaganap ng T-lymphocytes sa mga lugar ng pamamaga sa myositis na may inclusions. Nagkaroon din ng mas mataas na tiktik ng paraproteinemia (22.8%) sa mga pasyente na may myositis na may mga inclusions. Gayunpaman, sa fibers kalamnan myositis may inclusions ipakita ang marami sa mga sangkap ng amyloid plaques katangian ng Alzheimer sakit, na kung saan, siyempre, ay nangangailangan ng paliwanag. Direktang transfer protina-amyloid pasimula protina gene sa kultura ng tao normal na fibers kalamnan ay maaaring humantong sa ang hitsura kongofilii, beta-amyloid-positive filament at nuclear tubulo-filamentous inclusions. Ito ay nagpapahiwatig na ang pinataas na pagpapahayag ng amyloid ay maaaring magtulak sa isang pathological kaskad. Bukod dito, ito ay ipinapakita na ang karamihan ng mga protina iipon sa panahon MW (kabilang ang beta-amyloid at tau protina) ay naroroon sa neuromuscular synapse sa mga tao.

Pagpapalagay ng pag-uugnay-unlad myositis inclusions may autoimmune proseso at paglabag amyloid metabolismo, ay hindi pare-pareho eksklusibo. Ito ay posible na ang isang autoimmune reaksyon na pasimulan ang sakit na proseso, na kung saan ay sa dakong huli pinahusay ng overexpression ng amyloid. Ang pagtutol ng karamihan sa mga pasyente na may myositis inclusions sa immunosuppressive therapy ay hindi hinihiwalay at autoimmune hypothesis ay maaaring ipinaliwanag sa pamamagitan ng ang katunayan na ang autoimmune reaksyon lamang nagsisimula pathological kaskad, kabilang ang metabolic disorder at binubuo ng amyloid, at palawakin ito na nangyayari nang walang kinalaman sa immunological mga proseso. Halimbawa, 75% vacuolated kalamnan fibers sa mga pasyente na may myositis may inclusions naglalaman inclusions na mantsa sa neuronal at inducible nitrik oksido synthase at nitrotyrosine. Ito ay nagpapahiwatig ng posibilidad ng nadagdagan produksyon ng mga free radicals, na maaaring i-play ang isang papel sa pathogenesis, ngunit lumalaban sa immunosuppressive therapy. Oxidative ng stress ay maaaring magbigay ng kontribusyon sa pagbuo ng maramihang mga pagtanggal sa mitochondrial DNA napansin sa myositis na may inclusions. Kahit na ipinapalagay namin na ang pathological proseso ay nagsisimula sa isang reaksyon sa antigen, ang hindi kilalang likas na katangian ng antigen, pag-activate cytotoxic T-cells, at kawalan ng kalinawan sa isyu ng amyloid deposito ipahiwatig na hindi ang autoimmune proseso, o isang hinuha overexpression ng amyloid nag-iisa ay hindi maaaring satisfactorily ipaliwanag ang pathogenesis ng myositis may mga inclusions. Samakatuwid, ang mga pagpapalagay na ito ay hindi maaaring maging batayan para sa isang makatwirang pagpili ng therapy para sa sakit na ito.

[1], [2], [3], [4], [5]