Gamot at atay

Ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga droga at ng atay ay maaaring nahahati sa tatlong aspeto:

1. ang epekto ng sakit sa atay sa metabolismo ng droga,
2. nakakalason na epekto ng mga droga sa atay at
3. metabolismo ng mga droga sa atay. Ang bilang ng mga posibleng pakikipag-ugnayan ay napakalaking.

[1], [2], [3], [4]

Ang epekto ng sakit sa atay sa metabolismo ng droga

Ang mga sakit sa atay ay maaaring kumplikado nang maimpluwensiyahan ang excretion, biotransformation at pharmacokinetics ng nakapagpapagaling na sangkap. Ang mga epekto ay kasangkot sa iba't-ibang pathogenetic kadahilanan: bituka pagsipsip, umiiral sa plasma protina, pag-aalis ng koepisyent atay at intrahepatic portosystemic daloy shunting dugo, pagtatago ng apdo, gepatoenteralnaya sirkulasyon at bato clearance. Ang huling resulta ng pagkilos ng bawal na gamot ay mahuhulaan at hindi sang-ayon sa likas na katangian ng pinsala sa atay at ang kanyang kalubhaan o ang mga resulta ng mga pagsusuri sa laboratoryo ng atay. Kaya, walang mga pangkalahatang tuntunin na namamahala sa pagbabago sa dosis ng mga gamot sa mga pasyente na may sakit sa atay.

Ang klinikal na epekto ay maaaring magbago anuman ang bioavailability ng bawal na gamot, lalo na sa malalang sakit sa atay; halimbawa, ang sensitivity ng utak sa opiates at sedatives ay madalas na nadagdagan sa mga pasyente na may talamak sakit sa atay; kaya, sapat na mababang dosis ng mga bawal na gamot ay maaaring mapabilis ang pagpapaunlad ng encephalopathy sa mga pasyente na may cirrhosis. Ang mekanismo ng ganitong epekto ay maaaring sanhi ng mga pagbabago sa mga receptor sa mga gamot sa utak.

Ang pinsala sa atay na dulot ng droga

Sa gitna ng pinsala sa atay na dulot ng mga droga, mayroong iba't ibang mga mekanismo, mahirap unawain at kadalasang hindi malinaw. Ang ilang mga gamot ay may direktang nakakalason na epekto, kapag ginamit, ang mga nakakalason na epekto ay madalas na nagaganap, ang kanilang epekto ay nagsisimula sa loob ng ilang oras matapos ang paglunok at depende sa dosis. Ang iba pang mga bawal na gamot bihira na humantong sa kapansanan, at lamang sa madaling kapitan mga indibidwal; Bilang isang panuntunan, ang pinsala sa atay ay nangyayari sa loob ng ilang linggo matapos ang pagkuha ng gamot, ngunit maaaring minsan ay naantala para sa ilang buwan. Ang mga sugat na ito ay hindi depende sa dosis. Ang mga reaksyong ito ay bihira sa alerdyi; mas tiyak, tumutugma sila sa hindi pangkaraniwang bagay na idiosyncrasy. Ang pagkakaiba sa pagitan ng direktang toxicity at idiosyncrasy ay maaaring hindi laging malinaw; halimbawa, ang ilang mga gamot, ang nakakalason na epekto na unang nauugnay sa mas mataas na sensitivity, ay maaaring makapinsala sa mga lamad ng cell dahil sa direktang nakakalason na epekto ng mga intermediate metabolite.

Sa kabila ng ang katunayan na kasalukuyan ay wala kayong pag-uuri sistema ng hepatic sugat na dulot ng mga bawal na gamot, maaari makilala sa talamak na reaksyon (hepatocellular nekrosis), cholestasis (na may o walang pamamaga) at halo-halong reaksyon. Ang ilang mga gamot ay maaaring maging sanhi ng malalang pinsala, na sa mga bihirang kaso ay nagdudulot ng paglago ng tumor.

Mga madalas na reaksyon ng hepatotoxic drugs

Ang gamot	Reaksyon
Paracetamol	Malalang direktang hepatocellular toxicity; talamak na toxicity
Allopurinol	Iba't ibang mga matinding reaksyon
Mushroom white grebe (Amanita)	Malalang direktang hepatocellular toxicity
Aminosalicylic acid	Iba't ibang mga matinding reaksyon
Amiodarone	Talamak na Toxicity
Antibiotics	Iba't ibang mga matinding reaksyon
Antineoplastic ahente	Nagkakalat ang mga matinding reaksiyon
Derivatives ng arsenic	Talamak na Toxicity
Aspirin	Iba't ibang mga matinding reaksyon
C-17-alkylated steroid	Talamak na cholestasis, uri ng steroid
Chlorampropamide	Talamak cholestasis, phenothiazine type
Diclofenac	Malalang idiosyncratic hepatocellular toxicity
Erythromycin estolate	Talamak cholestasis, phenothiazine type
Halothane (anesthetic agent)	Malalang idiosyncratic hepatocellular toxicity
Hepatic antitumor drugs para sa intraarterial administration	Talamak na Toxicity
Inhibitors ng HMGCOoA reductase	Iba't ibang mga matinding reaksyon
Hydrocarbonates	Malalang direktang hepatocellular toxicity
Indometacin	Malalang idiosyncratic hepatocellular toxicity
Iron	Malalang direktang hepatocellular toxicity
Isoniazid	Malalang idiosyncratic hepatocellular toxicity; talamak na toxicity
Methotrexate	Talamak na Toxicity
Metildopa	Malalang idiosyncratic hepatocellular toxicity; talamak na toxicity
Methylestosterone	Talamak na cholestasis, uri ng steroid
Mga inhibitor ng monoamine oxidase	Malalang idiosyncratic hepatocellular toxicity; talamak na toxicity
Nikotinic acid	Talamak na Toxicity
Nitrofurantoin	Talamak na Toxicity
Phenothiazines (hal., Chlorpromazine)	Talamak cholestasis, phenothiazine type; talamak na toxicity
Fenilbutazon	Talamak cholestasis, phenothiazine type
Phenytoin	Malalang idiosyncratic hepatocellular toxicity
Phosphorus	Malalang direktang hepatocellular toxicity
Propylthiouracil	Malalang idiosyncratic hepatocellular toxicity
Quinidine	Nagkakalat ang mga matinding reaksiyon
sulfonamides	Nagkakalat ang mga matinding reaksiyon
Tetracycline, mataas na dosis sa / in	Malalang direktang hepatocellular toxicity
Tricyclic antidepressants	Talamak cholestasis, phenothiazine type
Valproat	Iba't ibang mga matinding reaksyon
Bitamina A	Talamak na Toxicity
Mga oral contraceptive	Talamak na cholestasis, uri ng steroid

Hepatocellular necrosis

Ayon sa mekanismo ng pag-unlad, ang hepatocellular necrosis ay maaaring maugnay sa direktang nakakalason na pagkilos at kawalang-interes, bagaman ang pagkakaiba ay medyo artipisyal. Ang pangunahing tampok ay isang pagtaas sa antas ng aminotransferases, madalas sa napakataas na halaga. Ang mga pasyente na may banayad o katamtaman na hepatocellular necrosis ay maaaring bumuo ng mga clinical manifestations ng hepatitis (hal., Jaundice, malaise). Ang matinding nekrosis ay maaaring mangyari bilang fulminant hepatitis (halimbawa, pagkabigo sa atay, portosystemic encephalopathy).

Direktang toxicity. Karamihan sa mga gamot na may direktang epekto sa hepatotoxic ay nagdudulot ng dosis-dependent necrosis ng atay; Ang iba pang mga bahagi ng katawan (halimbawa, ang mga bato) ay madalas na apektado.

Ang direktang hepatotoxic damage sa pangangasiwa ng mga iniresetang gamot ay maaaring mapigilan o mababawasan kung ang mga rekomendasyon tungkol sa pinakamataas na dosis ng gamot ay mahigpit na sinusunod at ang kalagayan ng pasyente ay sinusubaybayan. Ang pagkalason sa mga direktang hepatotoxins (hal., Paracetamol, paghahanda ng bakal, pallid grebe) ay kadalasang humahantong sa gastroenteritis sa loob ng maraming oras. Gayunpaman, ang pinsala sa atay ay maaaring mangyari lamang pagkatapos ng 1-4 na araw. Ang paggamit ng cocaine ay kadalasang nagiging sanhi ng talamak na hepatocellular necrosis - marahil dahil sa pag-unlad ng hepatocellular ischemia.

Idiosyncrasy. Ang mga gamot ay maaaring maging sanhi ng talamak na hepatocellular necrosis, na kahit na histologically mahirap na makilala mula sa viral hepatitis. Ang mga mekanismo ng pag-unlad nito ay hindi lubos na malinaw at marahil ay naiiba para sa iba't ibang mga paghahanda. Ang pinaka-ganap na ginalugad na isoniazid at halothane.

Ang mekanismo ng pag-unlad ng mga bihirang halothane-sapilitan hepatitis ay hindi maliwanag, ngunit maaaring kabilang ang pagbubuo ng mga aktibong intermediates, cellular hypoxia, lipid peroxidation at autoimmune damage. Ang mga kadahilanan ng peligro ay kinabibilangan ng labis na katabaan (marahil dahil sa pag-aalis ng mga metabolite ng halothane sa adipose tissue) at paulit-ulit na kawalan ng pakiramdam sa medyo maikling panahon ng oras. Karaniwang bubuo ang hepatitis sa loob ng ilang araw (hanggang 2 linggo) pagkatapos magamit ang gamot, na ipinakita ng lagnat; ang kurso ng hepatitis ay madalas na malubha. Minsan may eosinophilia o isang pantal sa balat. Ang dami ng namamatay ay umabot sa 20-40% sa kaso ng malubhang paninilaw ng balat, ngunit ang mga nakaligtas na pasyente ay kadalasang nakakabawi. Ang methoxyflurane at enflurane - katulad ng anesthetics ng halothane - ay maaaring maging sanhi ng parehong sindrom.

Cholestasis

Maraming droga ang sanhi ng reaksyon ng cholestasis. Ang pathogenesis ay hindi lubos na nauunawaan, ngunit hindi bababa sa clinically at histologically, dalawang uri ng cholestasis ay nakikilala: phenothiazine at mga uri ng steroid. Ang pagsusuri sa diagnostic, bilang isang panuntunan, ay nagsasama ng isang di-invasive instrumental study upang ibukod ang biliary obstruction. Ang karagdagang pananaliksik (halimbawa, magnetic resonance cholangiopancreatography, ERCPH, atay biopsy) ay kinakailangan lamang sa pangangalaga ng cholestasis, sa kabila ng pag-withdraw ng gamot.

Ang uri ng phenothiazine ng cholestasis ay isang periportal na nagpapasiklab na reaksyon. Ang mga immunological na mekanismo ay nakumpirma ng mga pagbabago tulad ng pana-panahong eosinophilia o iba pang mga manifestations ng hypersensitivity, ngunit posible rin na nakakalason pinsala sa ducts hepatic. Ang ganitong uri ng cholestasis ay nangyayari sa humigit-kumulang 1% ng mga pasyente na kumukuha ng chlorpromazine, at mas bihira sa paggamit ng iba pang mga phenothiazine. Ang Cholestasis, bilang panuntunan, ay talamak at sinamahan ng lagnat at mataas na antas ng aminotransferases at alkaline phosphatase. Ang pagkakaiba sa diagnosis ng cholestasis at extrahepatic na babala ay maaaring maging mahirap, kahit na batay sa biopsy sa atay. Ang pagpawi ng droga ay kadalasang humahantong sa isang kumpletong resolusyon ng proseso, bagaman sa mga bihirang kaso ang paglala ng talamak na cholestasis na may fibrosis ay posible. Katulad sa clinical manifestations ng cholestasis ay tricyclic antidepressants, chlorpropamide, phenylbutazone, erythromycin estolate at marami pang iba; ngunit ang posibilidad ng talamak na pinsala ng atay ay hindi ganap na itinatag.

Steroid uri ng cholestasis ay malamang ang resulta ng nadagdagan ang physiological epekto ng mga hormones sex sa apdo formation sa immunological sensitivity o cytotoxic epekto sa cell membranes. Ang pinsala sa mga ducts ng dumi, microfilament dysfunction, pagbabago sa lamid fluidity, at mga genetic factor ay mahalaga. Ang hepatocellular na pamamaga ay maaaring menor de edad o wala. Ang insidente ay nag-iiba mula sa bansa hanggang sa bansa, isang average na 1-2% sa mga kababaihan na gumagamit ng oral contraceptives. Kakaunti ang unti-unting asymptomatic simula ng pagpapaunlad ng cholestasis. Ang antas ng alkalina phosphatase, aminotransferases ngunit ang mga antas ay hindi karaniwang mataas na, at atay byopsya ay nagpapakita lamang ng apdo stasis sa central zone na may maliit na portal o hepatocellular sugat. Sa karamihan ng mga kaso, pagkatapos ng pagbitiw ng gamot, ang kumpletong pag-unlad ng cholestasis ay nangyayari, ngunit ang mas mahabang tagal ay maaaring mangyari.

Ang Cholestasis sa panahon ng pagbubuntis ay malapit na nauugnay sa cholestasis na dulot ng mga steroid na gamot. Ang mga kababaihang may cholestasis ng pagbubuntis ay maaaring magkakasunod na magkakaroon ng cholestasis kapag gumagamit ng oral contraceptives at vice versa.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Iba't ibang mga matinding reaksyon

Ang ilang mga droga ay nagdudulot ng mga magkahalong anyo ng disfunction sa atay, granulomatous reaksyon (halimbawa, quinidine, allopurinol, sulfonamides) o iba't ibang pinsala sa atay na mahirap i-classify. Ang HMGCoA reductase inhibitors (statins) ay nagdudulot ng subclinical increases sa aminotransferase levels sa 1-2% ng mga pasyente, bagaman ang clinically malubhang pinsala ng atay ay bihirang. Maraming mga antineoplastic agent ang nagiging sanhi ng pinsala sa atay; Iba't ibang mekanismo ng pinsala sa atay.

[12], [13], [14], [15], [16],

Talamak na sakit sa atay

Ang ilang mga bawal na gamot ay maaaring maging sanhi ng talamak na pinsala sa atay. Ang Isoniazid, methyldopa at nitrofurantoin ay maaaring maging sanhi ng talamak na hepatitis. Sa kawalan ng fibrosis, kadalasang nangyayari ang reverse development. Ang karamdaman ay maaaring magsimula nang matigas o hindi mapapansin. Maaaring may pag-unlad sa pagpapaunlad ng sirosis ng atay. Sa bihirang mga kaso ay nangyayari histologically katulad ng talamak sakit sa atay na may maramihang mga esklerosis, mga pasyente pagtanggap ng pang-matagalang paracetamol sa mababang dosis, tulad ng 3 gramo bawat araw, kahit na karaniwang ginagamit ng mas mataas na doses. Ang mga tao na nang-aabuso ng alak ay mas madaling kapitan ng talamak pinsala sa atay, ang posibilidad ng kung saan ay dapat na makitid ang isip sa isip kapag aksidenteng na inilalantad sa hindi karaniwang mataas na antas ng transaminases, lalo ACT (pagtataas bihira lumampas sa 300 ME na may lamang alkohol hepatitis). Ang Amiodarone ay kadalasang nagdudulot ng talamak na pinsala sa atay sa mga katawan at mga histolohikal na palatandaan ng Mallory na kahawig ng alkohol na sakit sa atay; ang pathogenesis ay batay sa phospholipidosis ng membranes ng cell.

Ang isang sindrom na katulad ng sclerosing cholangitis ay maaaring bumuo ng intra-arterial hepatic chemotherapy, lalo na sa floxuridine. Ang mga pasyente pagtanggap ng pang-matagalang MTX (karaniwan ay sa soryasis o rheumatoid sakit sa buto) ay maaaring unnoticeably bumuo ng progresibong atay fibrosis, lalo na may alak pang-aabuso o araw-araw na paggamit ng mga bawal na gamot; Ang mga functional na pagsusuri sa atay ay madalas na di-mapagtanto, at ang biopsy sa atay ay kinakailangan. Kahit fibrosis sapilitan sa pamamagitan ng methotrexate, clinically bihirang, karamihan sa mga awtoridad magrekomenda ng atay byopsya kung ang kabuuang dosis naabot ng 1.5-2 g, at kung minsan pagkatapos ng paggamot ng mga pangunahing sakit. Atay fibrosis walang cirrhosis na maaaring humantong sa portal Alta-presyon ay maaaring dahil sa ang paggamit ng mga paghahanda na naglalaman ng arsenic, labis na dosis ng bitamina A (hal, higit sa 15 000 IU / araw sa panahon ng ilang buwan) o nicotinic acid. Sa maraming tropikal at subtropikal na mga bansa, ang talamak na sakit sa atay at hepatocellular carcinoma ay naisip na resulta mula sa pagkain ng mga pagkain na naglalaman ng aflatoxins.

Bilang karagdagan sa paglitaw ng cholestasis, ang mga oral contraceptive ay maaari ding maging sanhi ng pagbuo ng mga benign adenoma ng atay; sa mga bihirang kaso, ang hepatocellular carcinoma ay nangyayari. Ang mga adenomas ay karaniwang nangyayari sa subclinically, ngunit maaaring kumplikado sa pamamagitan ng isang biglaang intraperitoneal rupture at dumudugo na nangangailangan ng emergency laparotomy. Karamihan sa mga adenomas ay walang kadahilanan at di-sinasadya na hindi sinasadya sa panahon ng pagsusuri. Dahil ang oral contraceptives ay nagiging sanhi ng hypercoagulation, pinatataas nila ang panganib ng hepatic vein thrombosis (Badd-Chiari syndrome). Ang paggamit ng mga gamot ay nagdaragdag din sa panganib ng gallstones, dahil ang lithogenicity ng apdo ay tumataas.

[17], [18], [19], [20]

Pagsusuri at paggamot ng epekto ng mga gamot sa atay

Ang hepatotoxicity na dulot ng mga bawal na gamot ay maaaring ipalagay kung ang pasyente ay may hindi karaniwang mga klinikal na manifestations ng sakit sa atay (halimbawa, halo-halong o hindi pangkaraniwang mga palatandaan ng cholestasis at hepatitis); may hepatitis o cholestasis, kung ang mga pangunahing sanhi ay hindi kasama; kapag ginagamot sa isang gamot na may kilalang hepatotoxicity, kahit na sa kawalan ng mga sintomas o palatandaan; o kung ang mga pagbabago sa histolohikal na nagpapahiwatig ng isang gamot na etiology ay matatagpuan sa biopsy sa atay. Ang pagpapaunlad ng hemolytic jaundice na dulot ng gamot ay maaaring magpahiwatig ng hepatotoxicity, ngunit sa mga ganitong kaso ang hyperbilirubinemia ay sinusunod dahil sa di-tuwirang bilirubin na may mga normal na resulta ng iba pang mga functional na pagsusuri sa atay.

Walang diagnostic na pagsusulit ang makukumpirma na ang pinsala sa atay ay sanhi ng isang gamot. Diagnosis ay nangangailangan ng pagbubukod ng iba pang mga posibleng dahilan (hal, instrumental eksaminasyon upang ibukod ang apdo sagabal para sa mga sintomas ng cholestasis; serological diagnosis para sa pag-detect ng hepatitis) at temporal relasyon sa pagitan ng bawal na gamot pangangasiwa at pag-unlad ng hepatotoxicity. Muling paglitaw ng clinical manifestations ng atay toxicity matapos muling pagbubukas ng bawal na gamot ay ang pinaka-mahalagang pagkilala, ngunit dahil sa ang panganib ng malubhang pinsala sa atay sa mga kaso ng pinaghihinalaang drug hepatotoxicity karaniwang hindi muling itinalaga. Minsan ang isang biopsy ay kinakailangan upang ibukod ang iba pang mga kondisyon na maaaring magamot. Kung ang diagnosis pagkatapos ng eksaminasyon ay nananatiling hindi maliwanag, maaari mong kanselahin ang gamot, na makakatulong upang maitatag ang diagnosis at magkakaroon ng therapeutic effect.

Para sa ilang mga gamot na may direktang hepatotoxicity (halimbawa, paracetamol), ang konsentrasyon ng droga sa dugo ay maaaring tinutukoy upang masuri ang posibilidad ng pinsala sa atay. Gayunpaman, kung ang mga pagsusulit ay hindi agad isinasagawa, ang konsentrasyon ng gamot ay maaaring bumaba. Maraming over-the-counter paghahanda ng pinagmulan ng halaman ang nagiging sanhi ng nakakalason pinsala sa atay; sa mga pasyente na may sakit sa atay ng di-malinaw na etiology, dapat na kolektahin ang isang anamnesis tungkol sa paggamit ng mga naturang gamot.

Ang paggamot ng pinsala sa droga sa atay ay higit sa lahat sa pag-withdraw ng gamot at ang mga panukala ng maintenance therapy.

[21], [22], [23], [24]