Genetic at metabolic aspeto ng pathogenesis ng osteoarthritis

Ang papel na ginagampanan ng mekanikal na mga kadahilanan sa pathogenesis ng osteoarthritis ay hindi mapag-aalinlanganan, ngunit may mga nakakumbinsi na data na ang ilang mga anyo ng osteoarthritis ay minana ayon sa mga batas ng Mendel. Ang namamana osteoarthropathies ay maaaring nahahati sa:

• pangunahing pangkalahatang osteoarthrosis (PGOA),
• kristal na nauugnay na mga arthropathies,
• napaaga osteoarthritis dahil sa namamana osteochondrodysplasia.

Sa 1803 W. Heberden inilarawan ang "bahagyang siksik na buhol, ang laki ng isang maliit na gisantes" sa likod na ibabaw ng distal interphalangeal joints ng mga kamay. Ang tampok na ito, ayon sa may-akda, ay nagpapakita ng osteoarthritis mula sa iba pang mga joint disease, kabilang ang gota. Ang J. Hayagarth (1805) pinalawak ang klinikal na paglalarawan ng mga node ni Geberden, na binabanggit ang kanilang madalas na kaugnayan sa arthrosis ng iba pang mga localization. Inilarawan ni Bouchard ang mga katulad na node sa ibabaw ng likod ng proximal interphalangeal joints ng mga kamay. Gamit ang terminong "Heberden at Bushard nodes", ibinahagi ni W. Osier ang "hypertrophic arthritis" at "deforming arthritis" (1909). Noong 1953, natuklasan ni RM Stecher at H. Hersh ang pamamahagi ng mga node ni Heberden sa mga miyembro ng pamilya at pinaghihinalaang sila ay minana sa isang autosomal na nangingibabaw na paraan. Kasunod ng pagtuklas ng RM Stecher at H. Hersh, ang mga pag-aaral ay nagpahayag ng kaugnayan ng Geberden at Bushard node na may degenerative lesyon ng iba pang mga joints. Batay Nada klinikal na pagsusuri at HLA-type, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al (1983) iminungkahing ang pagkakaroon ng polygenic inheritance, kaysa sa isang solong gene depekto.

Phenotypic spectrum ng minana osteoarthritis ay nag-iiba nang malawakan mula sa banayad na mga form, na kung saan ipakilala clinically lamang pagkatapos ng pag-abot sa huling bahagi ng karampatang gulang, hanggang sa napakalubhang, nagpapatunay sa pagkabata. Ayon sa kaugalian, ang lahat ng mga form na ito ay inuri bilang pangalawang osteoarthritis. Ito ngayon ay kilala na para sa ilan sa mga phenotypes ay ang pagbago ng gene encoding articular kartilago ECM macromolecules na disrupts ang integridad ng mga kartilago matrix at chondrocytes paglaganap at regulasyon ng gene expression. Ang mga namamana sakit ay kumakatawan sa isang tiyak na subgroup ng osteoarthritis, na naiiba mula sa pangalawang osteoarthritis.

Mga pagkakaiba sa pagitan ng namamana at pangalawang osteoarthritis (ayon kay Williams CJ at Jimenez SA, 1999)

	Nakapanganak osteoarthritis	Pangalawang osteoarthritis
Etiology	Pagbabago ng mga gene na ipinahayag sa artikular na kartilago	Iba't ibang namamana at nakuha na mga sakit
Pathogenesis	Pinsala sa estruktural o functional components ng articular cartilage	Pangalawang mga manifestations ng sakit, hindi palaging nakakaapekto lamang ang articular kartilago
Paggamot	Posibleng therapy ng gene para sa pagwawasto ng depekto ng gene	Paggamot ng nakakaapekto na sakit

Chondrodysplasia / osteochondrodysplasia - isang pangkat ng mga heterogeneous na sakit sa clinical na nailalarawan sa pamamagitan ng mga anomalya ng pag-unlad at pag-unlad ng articular cartilage at plate ng paglago. Ang ilang mga HD / OXD ay humantong sa maagang pag-unlad ng osteoarthritis, clinically nailalarawan sa pamamagitan ng malubhang kurso. Kabilang sa mga ito, ang mga sumusunod na sakit ay maaaring nakikilala:

• spondyloepiphysial dysplasia (SED),
• sindrom Stickler,
• dysplasia,
• maraming epiphysical dysplasias (MED),
• metapisiko chondrodysplasia (MHD),
• ilang mga oto-spondylo-metaepiphysial dysplasias (OSMED).

Ang namamana dysplasia nailalarawan sa pamamagitan ng maagang simula ng osteoarthritis (ayon sa Williams CJ at Jimenez SA, 1999)

Sakit	Locus	Uri ng pamana	Ang mutated gene	Uri ng mutasyon
Maagang OA na may huli na simula ng SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	MULA	COL 2 A,	Pagpapalit ng base, pagpapasok, pagtanggal
Syndrome ng Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	MULA	COL2A1	Kapalit ng base, pagpapasok
Syndrome ng Stickler (STL2)	6r21.3	MULA	COLA	Pagpasok, Pagtanggal
Stickler Syndrome	1r21	MULA	COLA	Palitan ang base
Wagner's syndrome	12q13.1-q13.2	MULA	COUA,	Palitan ang base
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Palitan ang base
Marshall Syndrome	1r21	MULA	COLA	Magsingit
Dysplasia Diarrhea	12q13.1-q13.2	MULA	COLA	Pagpasok, Pagtanggal
M3fl (EDM1)	1913.1	MULA	COMP	Palitan ang base
BIP (EDM 2)	1р32.2 -RZZ	MULA	COLA	Magsingit
MSHD Schmid (MCDS)	6q21-q22.3	MULA	COLA	Pagpapalit ng base, pagtanggal
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	MULA	PTHR,	Palitan ang base

* Sa mga braket ay ang mga simbolo ng locus; AD - autosomal na nangingibabaw; AR ay autosomal resessive.

Spondyloepiphysial dysplasia

Spondiloepifizialnye dysplasia (DMS) ay kinabibilangan ng isang magkakaiba grupo ng mga sakit na may autosomal nangingibabaw mana nailalarawan sa pamamagitan ng abnormal na pag-unlad ng ehe balangkas at mabigat na mga pagbabago sa mga epiphyses ng mahaba buto, madalas na nagiging sanhi dwarfism. Kadalasan, ang SED ay klinikal na mahirap magpatuloy, kasama ng isang pagpapaikli ng katawan at mas kaunting mga limbs.

Sa mga porma ng SED na ipinakikita sa mas huling edad, ang phenotype ay kadalasang kaunti ang nagbago at maaaring hindi lumitaw sa clinically hanggang adolescence, kapag ang malubhang osteoarthritis ay bubuo. Ang pagpapapangit ng spine ng lumbar ay maaaring maipakita sa pamamagitan ng isang pagpapaliit ng mga intervertebral disc, platipondylia at hindi gaanong kyphoscoliosis. Gayundin, may mga anomalya ng epiphyses sa mga paligid na joints at maagang degenerative pagbabago sa kanila. Ang pinaka-pare-pareho na pag-sign ng sugat ng paligid joints ay ang pagyupi ng articular ibabaw ng mga ankles at mga kasukasuan ng tuhod, pati na rin ang pagyupi ng intercondylar uka ng femur. Kadalasan mayroong mga anomalya ng ulo at leeg ng femur sa pagpapaunlad ng osteoarthrosis ng hip joint, na nagpapakita sa pagbibinata.

Dahil sa ang katunayan na ang collagen uri II - ang pangunahing bahagi ng ECM ng hyaline cartilage ay iminungkahi na ang sanhi ng EDS ay encoding gene COL1A,. Ang unang paglalarawan ng isang genetic link sa pagitan ng ang phenotype ng unang bahagi ng osteoarthritis nauugnay sa late manifests SED, at Procollagen type II gene COL ₂ A, nalalapat sa mga 1989 at 1990 unang iniulat pagbago COL ₂ A, na may mga kamag-anak na may maagang osteoarthritis nauugnay sa late manifests SED may kinalaman ang kapalit ng base Arg519> Cys. Sa ngayon na kinilala sa apat na mga pamilya na may parehong pagbago. Ang mga miyembro ng iba pang mga pamilyang may mga unang bahagi ng OA at madaling dumadaloy EDS napansin base paghalili Arg75> Cys, bagaman SED-phenotype sa mga miyembro ng pamilya na ito ay hindi katulad ng phenotype ng pamilya sa ang kapalit ng arginine na cysteine sa posisyon 519. Ang mga kinatawan ng mga pamilyang may EDS nakatagpo din ng iba pang mga mutations COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) na ginagamit ang terminong "uri 11 kollagenopatii" upang ilarawan ang sakit na namamana cartilage pangunahing pagbago type II Procollagen gene COL1A.

Klasikong anyo ng sindrom ng Stickler

Ito ay unang inilarawan noong 1965 ng GB Stickler at co-authors, na tinatawag itong namamana arthro-ophthalmopathy. Ang GB syndler na inilarawan sa pamamagitan ng sindrom ay nailalarawan sa pamamagitan ng pinsala sa organ ng paningin at isang malubhang degenerative joint disease, na karaniwang bubuo sa ikatlo o ikaapat na dekada ng buhay. Ito ay isang autosomal na nangingibabaw na sakit, ang pagkalat ng kung saan ay humigit-kumulang 1 sa 10 libong bagong panganak. Ang klinikal na larawan ng sakit ay kinabibilangan ng mahinang paningin sa lamok, progresibong pagkabingi, lamat palad, mas mababang panga ng hypoplasia (anomalya ni Pierre-Robin) at epiphysic hypoplasia. Sa neonatal na panahon sa radiographs ng mga pasyente na may sindrom ng Stickler, may mga pinalaki epiphyses, pangunahin ang proximal femoral at distal tibia. Sa proseso ng pag-unlad, ang dysplasia ng mga epiphyses ay bubuo, na nagpapakita ng sarili sa hindi katwiran ng pagbaba ng mga epiphyses at kasunod na mga pagbabago sa degeneratibo.

Dahil ang COL ₂ A ay ipinahayag sa artikular na kartilago at vitreous na katawan ng eyeball, ang hitsura ng syndrome ng Stickler ay nauugnay sa patolohiya ng gene na ito. Gayunpaman, ang isang survey ng ilang mga pamilya na may sindrom ng Stickler ay nagpakita na hindi lahat ng pamilya ay may sakit na nauugnay sa COL ₂ A. Ang form na ito ng sakit ay tinatawag na type I syndrome ng Stickler (simbolo ng locus STL1).

Ang spectrum ng clinical manifestations ng syndrome ng Stickler ay malawak na nag-iiba, sa kasalukuyan maraming mga phenotypes ang nakilala. Kabilang sa mga ito - Wagner syndrome, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagkalat ng pagkatalo ng eyeball; OA sa Wagner's syndrome ay hindi aktwal na binuo, bagaman ang mutasyon ng COL ₂ Isang gene , (pagpapalit ng Gly67> Asp base) ay inihayag sa mga pasyente . Ito ay nananatiling hindi maliwanag kung bakit nagkakompromiso ang ganitong uri ng mutation COL lamang ang pag-andar ng vitreous body at hindi nakakaapekto sa hyaline kartilago.

Ang isa pang anyo ng sindrom ng Stickler ay ang tinatawag na Dutch na variant; ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng lahat ng mga klasikong manifestations ng syndrome maliban sa pinsala sa organ ng pangitain. HG Brunner et al (1994) ay nagpakita na ang Dutch taong makulit syndrome phenotype na nauugnay sa pagbago COL gene, A ₂ : nangingibabaw pagbago ay isang pagtanggal sa 54 mga base na pares na sinusundan ng isang pagtanggal ng exon M.Sirko-Osadsa et al (1998) na iniulat ng isa pang pamilya inilarawan na hindi nauugnay sa mga nakaraang mga may-akda, na may katulad na phenotype at gene pagbago COL, at isang ₂ (pagtanggal ng 27 mga base na pares), na sumusuporta sa data HG Brunner et al (1994). Ang variant na ito ay tinatawag na II uri ng sindrom ng Stickler (simbolo ng locus STL1).

Kamakailan lamang, ang ikatlong lokus ng syndrome ng Stickler ay natagpuan sa mga miyembro ng pamilya na may vitreous at retinal pathology, na ang phenotypically naiiba nang malaki mula sa mga pagbabago na naobserbahan sa "klasikong" bersyon ng syndrome. Kinakatawan ng mga kinatawan ng pamilyang ito ang isang mutasyon ng gene COL2A | (pagpapalit ng mga base Gly97> Val). Siyempre, upang kumpirmahin ang mga natuklasan ng AJ Richards at mga co-authors, ang mga bagong paglalarawan ng mga kaso ng naturang phenotype at genotype ng syndrome ng Stickler ay kinakailangan.

Para sa isang mahabang panahon ang isyu ng nosological koneksyon ng Marshall syndrome at ang classical na bersyon ng sindrom ng Stickler ay tinalakay. Ngayon Marshall syndrome ay nauuri bilang isang hiwalay na phenotype higit sa lahat dahil sa isang mas malinaw na pagpapapangit ng facial skeleton, bagaman ang paligid ng pinsala sa magkasanib na katulad ng sa Type I syndrome. Sa Marshall syndrome, ang osteoarthritis ng mga kasukasuan ng tuhod at ang lumbosacral spine ay nagsisimula pagkatapos ng 30 taon. Ang sanhi ng syndrome ay isang mutasyon ng collagen IX gene ng uri COL _n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Phenotype na ito ay inilarawan sa isang Dutch pamilya, ang mga miyembro nito degenerative pagbabago sa joints, na kahawig ng osteoarthritis ay lilitaw sa pagbibinata at higit sa lahat ay nakakaapekto, hip, tuhod, siko at balikat joints; nakatagpo din natatanging facial mga tampok, nadagdagan panlikod lordosis, nadagdagan interphalangeal joints, pandinig, gayunpaman, ay hindi ibunyag ang anumang mga anomalya organ ng paningin (Vikkula M. Et al., 1995). Ang mga mananaliksik ay natagpuan ng isang mutasyon ng gene encoding ng isang _2- chain ng collagen II uri COL ,, A ₂.

Dysplasia Diarrhea

Ito ay nailalarawan sa pagpapaikli ng puno ng kahoy at mga paa't kamay, pagyupi ng mukha at likod ng ilong, exophthalmos at malubhang anomalya ng mga kasukasuan. Sa mga pasyente na may Knin's syndrome, ang mga joints, kadalasang malaki mula sa kapanganakan, ay patuloy na lumalaki sa pagkabata at maagang pagbibinata. Sila rin ay madalas na nakakakita ng mahinang paningin sa lamok, pagkawala ng pandinig, lamat ng talino, clubfoot; ang karamihan sa mga pasyente ay bumubuo ng mga maagang malubhang mga pagbabago sa degenerative, lalo na ipinahayag sa mga kasukasuan ng tuhod at balakang. Sa mga roentgenograms ng gulugod, ang isang pagyupi at malaking pagpapahaba ng mga vertebral na katawan, platipondylia, ay napansin. Ang mahabang pantubo na mga buto ay may deformed bilang isang dumbbell, ang pagbaba ng epiphyses ay pinabagal. Sa mga joints ng mga kamay, ang mga epiphyses ay pipi at pinagsamang mga joints. Ang articular cartilage ay malambot, ang pagkalastiko nito ay nabawasan; histologically, malaking cysts (isang sintomas ng "Swiss cheese") ay matatagpuan dito. Ang sanhi ng Knyst syndrome ay isang mutation ng procollagen II gene ng uri ng COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Maramihang epiphysial dysplasias (MED)

Ang isang magkakaiba grupo ng mga sakit na nailalarawan sa pamamagitan ng abnormal na pag-unlad ng plates paglago ng mahabang buto, pati na rin nang maaga (manifests sa pagkabata) malubhang osteoarthritis na nakakaapekto sa parehong ehe at paligid joints (karaniwan ay mga tuhod, hips, balikat at joints ng mga kamay). Clinically DER ipinahayag sa pamamagitan ng sakit at paninigas ng mga kasukasuan, pagbabago sa tulin ng lakad. Mga pasyente na may DER din eksibit minimal na pagbabago sa spinal column (ng iba't ibang grado ng pagyupi ng makagulugod katawan), minsan gulugod buo. Ito rin ay nailalarawan sa pamamagitan maikling tayog mga pasyente, kahit na dwarfism ay bihirang. Ang organ ng pangitain ay hindi apektado. DER ay kinabibilangan ng ilang mga pagpipilian, tulad ng Fairbanks at mga tadyang phenotype.

Ang mga meds ay minana sa isang autosomal na dominanteng uri na may iba't ibang grado ng pagpasok. Dahil ang isang tatak ng kadalisayan ng DER anomalya epiphyseal paglago plate, ito ay iminungkahi na ang sanhi ng mga gene ay may depekto dysplasia encoding macromolecules kartilago paglago plate. Ito ay naka-out na hindi bababa sa tatlong mga loci ay nauugnay sa DER phenotype. Pananaliksik E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht at kasamahan sa trabaho (1992) ibinukod mula sa "salarin" DER gene collagens uri II at VI, ang core protina ng proteoglycans at cartilage protina pagkabit. JT Hecht at kasamahan sa trabaho (1993), R. Oehelmann et al (1994) na natagpuan ng isang kaugnayan sa pagitan ng mga DER at clinically malapit na ipinapatupad dito syndrome psevdoahondroplazii at pericentromeric rehiyon ng kromosomang 19. Ang mga kasunod na pag-aaral na kinilala sa isang pagbago sa gene pag-encode protina ng cartilage oligomeric matrix (OMPH) sa tatlong mga pasyente na may EDR (simbolo EDM1 locus). Dahil ang lahat ng tatlong mga mutations na naganap sa rehiyon ng gene pag-encode ng kaltsyum-bisang domain OMPH marahil ay isang kaltsyum-nagbubuklod na pag-andar ng protina na ito ay mahalaga para sa normal na pag-unlad ng kartilago paglago plate.

MD Briggs et al (1994) iniulat sa isang pamilya ng Holland, DER-phenotype kung saan ay nauugnay sa bahaging ito ng chromosome 1, na binubuo ng isa sa mga gene ng uri IX collagen COL1A1 (EDM locus simbolo ₂ ). Kapansin-pansin na ang sinusunod mutation ay ang unang katibayan ng ang papel na ginagampanan ng collagen uri IX-localize sa ibabaw ng collagen fibrils II, sa pagpapanatili ng integridad ng hyaline cartilage. Deere M. Et al (1995) ay nagpakita na ang phenotype ng Fairbanks genetically hindi nauugnay sa anumang locus EDM ,, walang locus EDM ₂, na kung saan nakumpirma ang heterogeneity ng DER.

Metaphysical chondrodysplasia (MHD)

Magkakaiba (inilarawan sa higit sa 150 mga uri) ng isang grupo ng minana disorder ng hyaline kartilago, na kung saan ay may sintomas ng maaga osteoarthritis. Ang MCH ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga pagbabago sa metaphyseal bones. Clinically nilang ipakilala maikling tangkad, maikling binti, kurbada ng mas mababang mga binti, "pato" tulin ng lakad. Gayundin sa mga pasyente na may MHD show senyales ng paglahok ng iba pang mga sistema (halimbawa, immune at ng pagtunaw). Napagmasdang dis-organisasyon ng kartilago paglago plate na histologically maliwanag kumpol proliferated at hypertrophic chondrocytes, na pinalilibutan ng thickened septa at ginulo matrix, at penetration nekaltsifitsirovannogo cartilage sa subchondral buto.

Ang mga syndromes ng Jansen, Schmid at McCusick ang pinaka-mahusay na pinag-aralan ng MHD. Ang mga ito ay katulad sa mga katangian ng mga kalansay anomalya, ngunit naiiba sa kalubhaan (Jansen syndrome-McKusick syndrome-Schmid syndrome). Ang pinaka-karaniwan ay Schmid syndrome (ang simbolo ng MCDS locus), na minana ng autosomal dominant type. Radiographically syndrome ipinahayag coxa vara, ang pagpapaikli at kurbada ng pantubo buto, ang pagpapapangit ng tasa metaphyses (ipinahayag mas proximally sa malayo sa gitna femur). Ang pinaka-binibigkas na mga pagbabago ay sinusunod sa mga plate ng paglago ng mahabang pantubo buto.

Hindi bababa sa 17 iba't ibang mutasyon ng X-type collagen gene ang inilarawan sa mga pasyente na may Schmid syndrome. Ang uri ng Collagen X ay ipinahayag sa hypertrophied chondrocytes ng mga plate ng paglago at, marahil, nakikilahok sa mga proseso ng ossification. Kaya, ang mutasyon ng collagen-encoding X uri ng COb2A1 gene ay ang pinaka-malamang na sanhi ng Schmid's syndrome.

Ang mga batang may Jansen syndrome ay may hypercalcemia, pati na rin ang mataas na antas ng pospeyt sa ihi, isang pagbaba sa antas ng parathyroid hormone (PG) at PG-linked peptide. Gamit ang anomalya ng huli, marahil, ang paglitaw ng sindrom ng Jansen. Noong 1994, inilathala ng AS Karaplis at mga kapwa may-akda ang mga resulta ng orihinal na pag-aaral. Matapos ang gene na naka-encode sa PG-linked peptide sa mga stem cells ng embryo ng mouse ay nawasak, ang mga mice na kulang para sa allele na ito ay mamatay agad pagkatapos ng kapanganakan. Mayroon silang anomalya sa pagbuo ng subchondral bone, isang paglabag sa paglago ng kartilago, at pagbaba sa paglaganap ng chondrocytes. Noong 1995, iniulat ng E. Schipani at co-authors ang isang heterozygous mutation ng PG-linked peptide receptor gene sa isang pasyente na may Jansen syndrome. Ang mutasyon ay binubuo sa pagpapalit ng base ng Gys223> Arg, na humantong sa akumulasyon ng kampo; ito ay nangangahulugan na ang amino acid histidine sa posisyon 223 ay gumaganap ng mahalagang papel sa paghahatid ng signal. Mamaya E. Schipani at co-authors (1996) ay nag-ulat ng tatlong iba pang mga pasyente na may Jansen syndrome, dalawa sa kanila ay may katulad na mutation, at ang ikatlo ay may substitution na TruA10> Pro .

Pangunahing pangkalahatang osteoarthritis 

Ang pinaka-madalas na anyo ng hereditary pangunahing generalised osteoarthritis ay osteoarthritis (Africa Pagmimina Partnership), na kung saan ay unang inilarawan bilang isang hiwalay na nosolohiya JH Kellgren R. Moore at sa 1952 ang mga klinikal na pangunahing generalised osteoarthritis katangian hitsura Bouchard nodes at heberden, polyarticular sugat. Pangunahing generalised osteoarthritis ay nailalarawan sa pamamagitan maagang pagsisimula ng osteoarthritis at mabilis na pagpapakita ng kanyang paglala. Radiographically pangunahing generalized osteoarthritis ay hindi naiiba mula sa mga hindi namamana osteoarthritis. Sa kabila ng ang katunayan na ang tanong ng etiopathogenesis ng pangunahing generalised osteoarthritis ay prino-usapan, pag-aaral na nagpakita ng isang mahalagang papel na ginagampanan ng genetic predisposition sa paglitaw at pag-unlad ng pangunahing pangkalahatan osteoarthritis.

Kaya, JH Kellgren et al (1963) na natagpuan Busharai heberden node sa 36% ng mga lalaki mga kamag-anak, at 49% ng mga babaeng kamag-anak, habang ang mga numero ay ayon sa pagkakabanggit 17 at 26% sa pangkalahatang populasyon. Sa mga pasyente na may pangunahing generalised osteoarthritis unting paghahanap ng HLA haplotype A1V8 at MZ-isoform a1-antitrypsin. Sa isang klasikong pag-aaral ng twins TD Spector at kasamahan (1996) natupad X-ray ng tuhod at ang joints ng mga kamay sa 130 solong at 120 dizygotic twin babae para sa pagkakaroon ng mga pagbabago katangian ng osteoarthritis. Ito ay natagpuan na concordance radiographic katibayan ng osteoarthritis lahat ng mga site ay 2-fold mas mataas sa monozygotic twins kumpara sa dizygotic at genetic kadahilanan ambag ranged 40-70%. Ang pag-aaral nodular osteoarthritis isinasagawa GD Wright et al (1997) nagpakita maagang pagsisimula ng mga sakit, sa kalubhaan at mataas na mga negatibong ugnayan sa pagitan ng edad ng simula ng sakit sa edad ng mga pasyente at ang kanilang mga magulang ng paglilihi.

Kabilang sa mga arthropathies na may kaugnayan sa kristal, ang pagtitiwalag ng mga kristal ng uric acid at mga kaltsyum na naglalaman ng mga kristal sa magkasanib na lukab ay may predisposisyon ng pamilya.

Nasangkot na kristal na nauugnay na arthropathy (ayon kay Williams, C.J. At Jimenez SA, 1999)

Sakit	Locus	Uri ng pamana	Ang mutated gene	Uri ng mutasyon
Gout (HPRT) *	Xq27	Nauugnay sa X kromosoma	HPRT1	Pagpapalit ng base, pagtanggal
Gout (PRPS)	Xq22-q24	Nauugnay sa X kromosoma	PRPS1	Palitan ang base
Pangunahing pyrophosphate arthropathy (CCAL1)	5r15.1-r15.2	MULA	?	?
Pyrophosphate arthropathy na nauugnay sa maagang pagsisimula ng 0A (CCAL2)	8q	MULA	?	?

* Sa mga braket ay ang mga simbolo ng locus; Ang AD ay autosomal na nangingibabaw.

Noong 1958, ipinakita ni D. Zintann S. Sitaj ang mga klinikal na paglalarawan ng patolohiya, na tinatawag nilang "chondrocalcinosis" sa 27 na pasyente. Karamihan sa mga pasyente ay pagmamay-ari ng limang pamilya, na nagpapahiwatig ng isang sangkap na namamana sa etiopathogenesis ng sakit. Mamaya, si D. McCarty at JL Hollander (1961) ay nag-ulat ng dalawang pasyente na pinaghihinalaang gota na may pagtatago ng mga di-permanenteng kristal sa magkasanib na lukab. Ang pagsusuri ng X-ray ay nagbigay ng abnormal na calcification ng hyaline cartilage ng maraming mga joints.

Radiographically sakit pyrophosphate dihydrate kristal pagtitiwalag ng kaltsyum pyrophosphate Arthropathy o kahawig ng kalat-kalat na OA, gayunman, ito ay madalas na nakakaapekto sa joints, ay hindi karaniwan para maginoo form osteoartrozaa (hal, metacarpophalangeal, navicular beam, patella-femoral tuhod Division). Kapag pyrophosphate Arthropathy madalas na binuo subchondral buto cysts. Kahit na sa karamihan ng mga kaso chondrocalcinosis magaganap bago ang pagpapakita ng pangalawang osteoarthrosis, isang sakit sa ilang mga indibidwal ay maaaring magsimula ng idiopathic osteoarthritis, na kung saan ay sinamahan ng disorder ng metabolismo (hemochromatosis, hyperparathyroidism, gipomagnezemiya et al.).

Malamang, ang mga pagbabago sa istraktura ng articular kartilago ECM ibuyo pagtitiwalag ng crystals ng kaltsyum pyrophosphate dihydrate. A.O. Bjelle (1972, 1981) na natagpuan sa gitna zone ng articular kartilago matrix pamilya mula sa Sweden na may pyrophosphate Arthropathy pagbawas sa collagen nilalaman at pagkapira-piraso ng collagen fibers. Dahil ang mga site na hindi naglalaman ng mga kristal, mga may-akda iminungkahi na ang inilarawan matrix anomalya ay maaaring maglantad sa pag-unlad ng kanilang mga pagtitiwalag at degenerative pagbabago sa joints. Batay sa pag-aaral ng mga kalat-kalat mga kaso ng pyrophosphate Arthropathy K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) concluded na ang sanhi chondrocalcinosis ay isang pagbago ng mga gene pag-encode protina ng ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) natagpuan ang isang heterozygous pagbago COL ₂ A, (pinapalitan base Argl5> Cys) mga miyembro ng isang malaking pamilya na may isang clinical phenotype ng malubhang maagang osteoarthritis na may ankilozirovaniya, late simula spondiloepifizialnoy dysplasia at chondrocalcinosis hyaline at mahibla kartilago. Gayunpaman, nabuo na ang mga miyembro ng pamilyang ito ay may pangalawang chondrocalcinosis kaugnay sa OA.

Iminungkahi din na ang pagbuo ng mga kristal ay maipapataas sa pamamagitan ng mga inorganikong sangkap ng ECM. Halimbawa, chondrocalcinosis gipomagnezemiya nagiging sanhi ng pag-unlad sa pamamagitan ng inhibiting ang enzyme pyrophosphatase, na siya namang binabawasan ang bisa ng mga crystals. Sa synovial fluid ng mga pasyente na may pyrophosphate arthropathy, ang nadagdagan na nilalaman ng mga phosphate na tulagay ay napansin. Ito at iba pang mga obserbasyon na ginawa posible upang magmungkahi na sa mga pasyente na may pyrophosphate Arthropathy nangyayari lokal na paglabag pyrophosphate metabolismo. Inilarawan enzyme nucleoside triphosphate-pirofosfogidrolaza na maaaring lumahok sa pagbuo ng pyrophosphate crystals sa zone ng kanilang mga deposito sa VCR. Sa hiwa-hiwalay na mga kaso, pyrophosphate Arthropathy sinusunod ng isang nadagdagan nilalaman ng enzyme, ngunit familial mga form ng sakit tulad abnormality ay hindi sinusunod (Ryan LM et al., 1986). Gayunman, kapag may pinag-aralan fibroblasts at lymphoblasts ng mga pasyente na may familial pyrophosphate Arthropathy napansin mataas na antas ng tulagay pospeyt, na kung saan ay sumusuporta rin sa teorya tungkol sa papel na ginagampanan ng mga lokal na metabolismo disorder pyrophosphates sa pathogenesis ng sakit.

Sa mga nakaraang taon, mga pagtatangka ay ginawa upang matukoy ang mga gene, "nagkasala" sa nagiging sanhi ng familial kaso pyrophosphate Arthropathy. Kaya, ang pag-aaral ng genetic materyal na nakuha mula sa mga miyembro ng isang malaking pamilya na may pyrophosphate Arthropathy (Maine, USA), kung saan chondrocalcinosis binuo pangalawang sa matinding mabilis na umuunlad osteoarthritis nedisplasticheskomu, mamuno out ang pagkakaroon ng kaugnayan sa sakit na locus COL ₂. Gayunpaman, ang mga may-akda ng pag-aaral na ito natagpuan ng isang ugnayan sa pagitan ng mga aral ng phenotype pyrophosphate Arthropathy at locus, na matatagpuan sa mahabang braso ng kromosoma 8 (locus simbolo SSAL). AG Hughes et al (1995) natagpuan ng isang samahan sa pagitan ng mga phenotype ng mga pangunahing chondrocalcinosis sa pamilya mula sa UK at locus CCAL1 ,, na kung saan ay naka-localize sa maikling braso ng kromosoma 5 sa rehiyon 5r15. Naihain sa pamamagitan ng CJ Williams et al (1996), CCAL1 locus sa mga miyembro ng pamilya mula sa Argentina na may pyrophosphate Arthropathy ilang mga naisalokal proximal kaysa sa nakaraang kaso - sa 5r15.1 rehiyon. Ang isang katulad na genotype ay natagpuan sa mga miyembro ng pamilya mula sa France.

Kaya, ang data na inilarawan pag-aaral magpahiwatig na ang familial anyo ng pyrophosphate Arthropathy ay kumakatawan sa isang clinically at genetically magkakaiba sakit na sanhi ng mutations ay maaaring maglingkod ng hindi bababa sa tatlong iba't ibang mga gene.