Pagbubuo, pagtatago at metabolismo ng catecholamines

Ang tserebral layer ng adrenal glands ay gumagawa ng isang compound na malayo mula sa steroid ng istraktura. Naglalaman ito ng 3,4-dihydroxyphenyl (catechol) na nucleus at tinatawag na mga catecholamine. Kabilang dito ang adrenaline, norepinephrine at dopamine beta-oxytiramine.

Sequence catecholamine synthesis ay medyo simple: Tyrosine → dihydroxyphenylalanine (DOPA) → → dopamine norepinephrine → adrenaline. Ang Tyrosine ay pumapasok sa katawan na may pagkain, ngunit maaari rin itong mabuo mula sa phenylalanine sa atay sa ilalim ng pagkilos ng phenylalanine hydroxylase. Ang mga huling produkto ng pagbabagong-anyo ng tyrosine sa mga tisyu ay iba. Sa adrenal medulla ang proseso naaayos sa hakbang adrenaline formation, sa dulo ng nagkakasundo nerbiyos - noradrenaline, sa ilang mga neurons sa central nervous system catecholamines dopamine synthesis nakumpletong form.

Ang conversion ng tyrosine sa DOPA ay catalyzed sa pamamagitan ng tyrosine hydroxylase, cofactors na kung saan ay tetrahydro-biopterin at oxygen. Ito ay pinaniniwalaan na ito ay ang enzyme na naglilimita sa bilis ng buong proseso ng catecholamine biosynthesis at inhibited ng mga dulo ng mga proseso ng proseso. Ang Tyrosine hydroxylase ay ang pangunahing layunin ng mga epekto ng regulasyon sa biosynthesis ng catecholamines.

Dopa sa dopamine conversion ay catalyzed sa pamamagitan ng enzyme dopa-decarboxylase (cofactor - pyridoxal) na kung saan ay relatibong di-tiyak at decarboxylated, at iba pang mga aromatikong L-amino acid. Gayunpaman, may mga indications ng posibilidad ng pagbabago ng synthesis ng catecholamines sa pamamagitan ng pagpapalit ng aktibidad at ito enzyme. Sa ilang neurons walang mga enzymes para sa karagdagang conversion ng dopamine, at ito ang huling produkto. Ang iba pang mga tisyu ay naglalaman ng dopamine-beta-hydroxylase (cofactors ay tanso, ascorbic acid at oxygen), na nag-convert ng dopamine sa noradrenaline. Sa adrenal medula (ngunit hindi nagkakasundo magpalakas ng loob endings) ay naroroon phenylethanolamine - methyltransferase bumubuo ng adrenaline mula noradrenaline. Ang donor ng mga grupong methyl sa kasong ito ay S-adenosylmethionine.

Ito ay mahalaga na tandaan na ang synthesis ng phenylethanolamine-N-Metiltransferazy sapilitan sa pamamagitan ng glucocorticoids na mahulog sa cerebral cortex layer ng portal kulang sa hangin sistema. Ito ay maaaring ipaliwanag ang katotohanan kasinungalingan pagsasama-sama ng dalawang magkaibang mga endocrine glands sa isang katawan. Kahulugan ng glucocorticoid synthesis ng adrenaline bigyang-diin sa pamamagitan ng ang katunayan na ang adrenal medulla cell paggawa ng norepinephrine, na nakaayos sa paligid arterial sasakyang-dagat, habang selula ng dugo ay nakuha adrenalinprodutsiruyuschie mahalagang ng kulang sa hangin sinuses, naisalokal sa adrenal cortex.

Ang pagbagsak ng catecholamines nangyayari higit sa lahat sa ilalim ng impluwensiya ng dalawang mga sistema enzyme: catechol-O-methyltransferase (COMT) at monoamine oxidase (Mao). Ang pangunahing paraan ng epinephrine at norepinephrine ng pagkabulok ipinapakita schematically sa Fig. 54. Sa ilalim ng pagkilos ng COMT sa presensya ng isang donor ng metil grupo S-adrenozilmetionina catecholamines at convert sa normetanephrine metanephrine (3-O-metil-derivatives ng epinephrine at norepinephrine), na sa ilalim ng impluwensiya ng Mao transformed sa aldehydes at higit pa (sa presensya ng aldehyde) sa vanillyl-Mandelic acid (ICH) - ang pangunahing marawal na kalagayan produkto ng noradrenaline at adrenaline. Sa parehong kaso, kapag unang nailantad sa catecholamines MAO pagkilos, hindi COMT, sila ay na-convert sa 3,4-dioksimindalevy aldehyde, at pagkatapos ay sa ilalim ng impluwensiya ng aldehyde at COMT - 3,4-dioksimindalnuyu acid at ang IUD. Sa presensya ng alak dehydrogenase ng catecholamines ay maaaring bumuo ng 3-methoxy-4-oksifenilglikol, ang pangunahing end-produkto ng marawal na kalagayan ng epinephrine at norepinephrine sa CNS.

Paghiwalay dopamine naaayos katulad, maliban na ang mga metabolites ay walang wala ng hydroxyl group sa beta-carbon atom, at sa gayon, sa halip na vanillyl-Mandelic acid nabuo homovanillic (HVA) at 3-methoxy-4-oksifeniluksusnaya acid.

Ang pag-iral ng quinoid pathway para sa oksihenasyon ng molekula ng catecholamines, kung saan ang mga intermediate na produkto na may binibigyang biolohikal na aktibidad, ay maaari ring ipalabas.

Nabuo sa pamamagitan ng ang pagkilos ng cytosolic enzymes, adrenaline at noradrenaline in nagkakasundo magpalakas ng loob endings, adrenal medulla at ipasok ang nag-aalis granules na pinoprotektahan ito mula sa pagkilos ng degradative enzymes. Ang pagkuha ng mga catecholamines na may granules ay nangangailangan ng mga gastos sa enerhiya. Sa chromaffin granules ng adrenal medulla catecholamines matatag nakatali sa ATP (sa ratio ng 4: 1) at partikular na protina - chromogranin na pumipigil sa pagsasabog ng hormones mula sa granules sa saytoplasm.

Direct pampasigla sa pagtatago ng catecholamines ay tila penetration calcium cell stimulating exocytosis (fusion lamad granules sa ibabaw ng cell at ang kanilang mga puwang na may kabuuang ani ng mga natutunaw na nilalaman - catecholamines, dopamine-beta-hydroxylase, ATP at Chromogranin - sa ekstraselyular fluid) .

Physiological effect ng catecholamines at ang mekanismo ng kanilang pagkilos

Ang mga epekto ng mga catecholamine ay nagsisimula sa pakikipag-ugnayan sa mga tukoy na receptors ng mga target cell. Kung receptors ng teroydeo at steroid hormones ay naisalokal sa loob ng mga cell, ang catecholamine receptor (pati na rin acetylcholine at peptide hormones) ay mayroon sa mga panlabas na ibabaw ng cell.

Mahabang Ito ay itinatag na ang respeto sa ilang mga reaksyon adrenaline o noradrenaline ay mas mabisa kaysa sa mga gawa ng tao catecholamine isoproterenol, habang para sa iba ang epekto ay higit na mataas sa mga pagkilos ng isoproterenol epinephrine o norepinephrine. Batay sa konseptong ito sa pagkakaroon ng dalawang uri ng mga tisiyu ay binuo adrenergic alpha at beta, at tanging ang anumang isa sa mga ito ng dalawang uri ay maaaring naroroon sa ilan sa kanila. Isoproterenol ay ang pinaka-makapangyarihan agonist ng beta-adrenergic receptor, samantalang synthetic compound phenylephrine - ang pinaka-mabisa agonist ng alpha-adrenergic receptors. Natural catecholamines - adrenaline at noradrenaline - ay magagawang makipag-ugnayan sa receptors ng parehong mga uri, ngunit ang adrenaline tumatagal ng isang mas higit na pagkakahawig para sa beta, at norepinephrine - alpha-receptors.

Catecholamines mas malakas buhayin puso beta-adrenergic receptors kaysa sa beta receptor ng makinis na kalamnan, na nagpapahintulot sa beta-type nahahati sa subtypes: beta1-receptors (puso, taba cells) at beta2 receptors (bronchi, dugo vessels, atbp ...). Ang pagkilos ng isoproterenol sa beta1 receptor superior pagkilos ng adrenaline at noradrenaline lamang 10 beses, habang ang beta2-receptors ito ay gumaganap 100-1000 beses na mas mabisa kaysa sa natural na catecholamine.

Application tiyak na antagonists (phenoxybenzamine at phentolamine laban alpha- at propranolol laban beta-receptor) nakumpirma ang kasapatan ng pag-uuri ng adrenoceptors. Dopamine ay magagawang makipag-ugnayan sa parehong alpha at beta-receptor, ngunit sa iba't-ibang tisiyu (utak, pitiyuwitari glandula, sasakyang-dagat) na natagpuan at sariling dopaminergic receptors tiyak na blocker na kung saan ay haloperidol. Ang bilang ng mga beta receptors ay umabot sa 1000 hanggang 2000 bawat cell. Ang mga biological effect ng catecholamines na pinagsama-samang mga beta receptors ay nauugnay, bilang panuntunan, na may activation ng adenylate cyclase at isang pagtaas sa intracellular na nilalaman ng cAMP. Ang receptor at enzyme, kahit na ang mga ito ay konektado functionally, ngunit kumakatawan sa iba't ibang mga macromolecules. Sa modulasyon ng aktibidad ng adenylate cyclase, sa ilalim ng impluwensya ng hormone-receptor complex, guanosine triphosphate (GTP) at iba pang mga purine nucleotide ay kasangkot. Sa pamamagitan ng pagtaas ng aktibidad ng enzyme, mukhang bawasan nila ang pagkakahawig ng beta receptors para sa mga agonist.

Ang kababalaghan ng pagtaas ng sensitivity ng denervated na mga istraktura ay matagal na kilala. Sa kabaligtaran, ang matagal na pagkakalantad sa mga agonist ay bumababa sa sensitivity ng mga target na tisyu. Ang pag-aaral ng beta receptors ay pinapayagan na ipaliwanag ang mga phenomena. Ipinakita na ang matagal na pagkilos ng isoproterenol ay humantong sa pagkawala ng sensitivity ng adenylate cyclase dahil sa pagbawas sa bilang ng beta receptors.

Ang proseso ng desensitization ay hindi nangangailangan ng activation ng protina synthesis at marahil ay dahil sa unti-unti pagbuo ng hindi maaaring pawalang-bisa hormone-receptor complexes. Sa kabaligtaran, ang pangangasiwa ng 6-oxidofamin, na pumipigil sa mga nagkakasundo, ay sinamahan ng isang pagtaas sa bilang ng mga reacting beta receptors sa mga tisyu. Hindi ito ibinibilang na ang pagtaas ng nagkakasundo na aktibidad ng nerbiyos ay tumutukoy sa desensitisasyon na may kaugnayan sa edad ng mga vessel ng dugo at mataba tissue na may kaugnayan sa catecholamines.

Ang bilang ng mga adrenoreceptors sa iba't ibang organo ay maaaring kontrolado ng iba pang mga hormones. Kaya, ito ay nagdaragdag ng estradiol, progesterone at bawasan ang bilang ng alpha-adrenergic receptors sa matris, na kung saan ay sinamahan ng isang kaukulang pagtaas at pagbaba ng kanyang nagpapaikli tugon sa catecholamines. Kung intracellular "pangalawang sugo", na nabuo sa pamamagitan ng mga pagkilos ng mga beta-receptor agonists, tiyak ay kampo, na may kaugnayan sa transmitter ng alpha-adrenergic epekto ay mas kumplikado. Ipinapalagay na mayroong iba't ibang mga mekanismo: isang pagbaba sa antas ng kampo, isang pagtaas sa nilalaman ng kampo, isang modulasyon ng cellular dinamika ng kaltsyum,

Upang makabuo ng iba't ibang mga epekto sa katawan, ang dosis ng epinephrine, na 5-10 beses na mas mababa kaysa sa norepinephrine, ay karaniwang kinakailangan. Kahit na ang huli ay mas epektibo para sa isang- at beta1-adrenergic receptors, mahalaga na tandaan na ang parehong mga endogenous catecholamines ay nakikipag-ugnayan sa parehong alpha at beta receptors. Samakatuwid, ang biological na tugon ng katawan na ito sa adrenergic activation ay higit sa lahat ay depende sa uri ng receptors na naroroon dito. Gayunpaman, hindi ito nangangahulugan na ang imposibleng pag-activate ng nervous o humoral na link ng sympathetic-adrenal system ay imposible. Sa karamihan ng mga kaso mayroong isang pinalakas na aktibidad ng iba't ibang mga link nito. Kaya, ito ay ipinapalagay na ito ay aktibo reflex hypoglycemia adrenal medulla, samantalang ang isang pagbaba sa presyon ng dugo (postural hypotension) sinamahan pangunahin norepinephrine release mula nagkakasundo magpalakas ng loob endings.

Adrenoreceptors at ang mga epekto ng kanilang activation sa iba't ibang mga tisyu

System, organ	Uri ng Adrenoceptor	Reaksyon
Cardiovascular system:
Puso	Beta	Palakihin ang dalas ng mga contraction, conduction at contractility
Arterioles:
Balat at mucous membranes	Alpha	Pagbabawas
Ng mga kalamnan ng kalansay	Beta	Pagbabawas ng Extension
Mga bahagi ng tiyan	Alpha (higit pa)	Pagbabawas
	Beta	Extension
Veins	Alpha	Pagbabawas
Sistema ng paghinga:
Bronchial muscles	Beta	Extension
Ang sistema ng pagtunaw:
Tiyan	Beta	Nabawasan ang pag-andar ng motor
Bituka	Alpha	Pagbabawas ng mga sphincters
Pali	Alpha	Pagbabawas
	Beta	Relaxation
Panlabas na sekretong bahagi ng pancreas	Alpha	Nabawasan ang pagtatago
Genitourinary system:	Alpha	Pagbabawas ng spinkter
Pantog	Beta	Nakakarelaks ang exorcist na kalamnan
Mga sekswal na bahagi ng lalaki	Alpha	Bulalas
Mga mata	Alpha	Lumalaki ang mag-aaral
Katad	Alpha	Nadagdagang pagpapawis
Salivary glands	Alpha	Paghihiwalay ng potasa at tubig
	Beta	Pagbubuklod ng amylase
Mga glandula ng endocrine:
Islets ng pancreas
Beta cells	Alpha (higit pa)	Nabawasan ang pagtatago ng insulin
	Beta	Nadagdagang pagtatago ng insulin
Alpha cells	Beta	Nadagdagang pagtatago ng glucagon
8-cell	Beta	Nadagdagang pagtatago ng somatostatin
Ang hypothalamus at ang pitiyuwitari:
Somatotrophs	Alpha	Nadagdagang pagtatago ng STH
	Beta	Inalis ang pagtatago ng STH
Lactotrophs	Alpha	Nabawasan ang pagtatago ng prolactin
Thyrotrophs	Alpha	Nabawasan ang pagtatago ng TSH
Corticotrophs	Alpha	Nadagdagang pagtatago ng ACTH
	beta	Nabawasan ang pagtatago ng ACTH
Thyroid gland:
Follicular cells	Alpha	Nabawasan ang pagtatago ng thyroxine
	Beta	Nadagdagang pagtatago ng thyroxine
Parafollicular (K) cells	Beta	Nadagdagang pagtatago ng calcitonin
Ang parathyroid glands	Beta	Nadagdagang pagtatago ng PTH
Mga Bato	Beta	Nadagdagang pagtatago ng renin
Tiyan	Beta	Taasan ang gastrin secretion
Pangunahing palitan	Beta	Palakihin ang pagkonsumo ng oxygen
Ang atay	?	Palakihin ang glycogenolysis at gluconeogenesis mula sa asukal sa asukal; dagdagan ang ketogenesis sa paglabas ng ketone bodies
Adipose tissue	Beta	Ang pagtaas sa lipolysis sa pagpapalabas ng libreng mataba acids at gliserol
Mga kalamnan sa kalansay	Beta	Palakihin ang glycolysis sa paglabas ng pyruvate at lactate; bumaba sa proteolysis na may pagbaba sa ani ng alanine, glutamine

Ito ay mahalaga upang tandaan na ang mga resulta ng intravenous administrasyon ng catecholamines ay hindi palaging sapat na sumasalamin sa epekto ng endogenous compounds. Ito ay sumasaklaw higit sa lahat noradrenaline, sapagkat ito ay nakatayo sa katawan karamihan ay hindi ang dugo, ngunit direkta sa synaptic lamat. Samakatuwid endogenous norepinephrine aktibo, halimbawa, hindi lamang ang vascular alpha receptor (pinataas na presyon ng dugo) kundi pati na rin puso beta-receptor (mabilis na tibok), samantalang ang pangangasiwa ng noradrenaline panlabas na mga leads nakararami sa pag-activate ng vascular alpha receptor at reflex (sa pamamagitan ng vagus) pagbabagal heartbeats.

Ang mababang dosis ng epinephrine ay aktibo pang higit sa aktibong beta receptors ng mga vessel at puso ng kalamnan, na nagreresulta sa isang drop sa paligid ng vascular paglaban at dagdagan ang dami ng dami ng puso. Sa ilang mga kaso, ang unang epekto ay maaaring mamayani, at pagkatapos ng pangangasiwa ng adrenaline, ang hypotension ay bubuo. Sa mas mataas na dosis, dinadagdagan ng adrenaline ang mga alpha receptor, na sinamahan ng isang pagtaas sa paligid ng paglaban sa vascular at laban sa background ng isang pagtaas sa dami ng volume ng puso ay humantong sa isang pagtaas sa presyon ng dugo. Gayunpaman, ang epekto nito sa vascular beta receptors ay napanatili din. Bilang resulta, ang pagtaas sa presyon ng systolic ay lumampas sa katulad na halaga ng diastolic presyon (pagtaas sa presyon ng pulso). Sa pagpapakilala ng mas malaking dosis, ang alpha-mimetic effects ng epinephrine ay nagsimulang mananaig: ang pagtaas ng systolic at diastolic na parallel, kapwa sa ilalim ng impluwensiya ng noradrenaline.

Ang epekto ng catecholamines sa metabolismo ay binubuo ng kanilang direktang at hindi direktang epekto. Ang una ay natanto higit sa lahat sa pamamagitan ng beta-receptors. Ang mas kumplikadong proseso ay nauugnay sa atay. Kahit na ang pagpapabuti ng hepatic glycogenolysis ay ayon sa kaugalian ay itinuturing na resulta ng beta-receptor activation, mayroon ding mga data sa paglahok ng alpha receptors sa ito. Ang mga mediated na epekto ng catecholamines ay nauugnay sa modulasyon ng pagtatago ng maraming iba pang mga hormones, halimbawa ng insulin. Sa pagkilos ng adrenaline sa pagtatago nito, ang alpha-adrenergic na bahagi ay malinaw na namamayani, dahil ipinapakita na ang anumang stress ay sinamahan ng pagsugpo ng insulin secretion.

Ang kumbinasyon ng direkta at hindi direktang epekto ng catecholamines ay humantong sa hyperglycemia, ibanghay hindi lamang na may isang pagtaas sa hepatic asukal produksyon, kundi pati na rin sa pagsugpo ng paggamit nito sa pamamagitan ng paligid tisyu. Ang acceleration ng lipolysis ay nagiging sanhi ng hyperlipacidemia na may nadagdagan na paghahatid ng mataba acids sa atay at intensification ng produksyon ng ketone katawan. Pagpapalakas ng glycolysis sa mga kalamnan ay humantong sa mas mataas na output sa lactate dugo at pyruvate, na kung saan kasama ang gliserol inilabas mula sa adipose tissue, ang mga predecessors ng hepatic gluconeogenesis.

Regulasyon ng pagtatago ng catecholamines. Ang pagkakapareho ng mga produkto at mga pamamaraan ng pagtugon ng nagkakasundo kinakabahan na sistema at ang adrenal medulla ay ang batayan para sa pagsasama-sama ng mga istruktura sa iisang katawan sympathoadrenal sistema release neural at hormonal link nito. Iba't-ibang nagdadala signal ay puro sa hypothalamus at mga sentro ng utak ng galugod at medula oblongata mula sa kung saan nagmumula efferent parcel switching on preganglionic neuron cell katawan na matatagpuan sa lateral sungay ng utak ng galugod sa antas ng cervical VIII - II-III panlikod segment.

Preganglionic axons ng mga cell na ito ay umaalis sa spinal cord at bumuo ng synaptic koneksyon sa mga neurons ay naisalokal sa ganglia ng nagkakasundo kadena, o ang adrenal medulla cells. Ang mga ito ay cholinergic preganglionic fibers. Ang unang pangunahing pagkakaiba ng postganglionic nagkakasundo neurons at adrenal medulla chromaffin cells ay binubuo sa na ang huli ay naililipat sa mga papasok na signal ito cholinergic neuro-pagpapadaloy (postganglionic adrenergic nerbiyos) at humoral kaligtasan sa pamamagitan ng pag-highlight ng adrenergic compound dugo. Ang ikalawang pagkakaiba ay nabawasan sa postganglionic nerbiyos na nagbigibay norepinephrine, habang ang adrenal medulla cells - mas maganda adrenaline. Ang dalawang sangkap ay may iba't ibang mga epekto sa tela.