Kadalasan, ang pseudomembranous colitis ay bubuo sa ilalim ng impluwensya ng pangmatagalang paggamit ng mga antibiotics na ampicillin, lincomycin, clindamycin, cephalosporins, mas madalas - penicillin, erythromycin, chloramphenicol, tetracycline. Ang Clostridium difficile ay isang spore-forming gram-positive anaerobic rod na may kakayahang gumawa ng dalawang uri ng exotoxin: toxin A at toxin B. Mayroong apat na pangunahing sanhi ng pseudomembranous colitis na nauugnay sa C. difficile.