Alcaptonuria - congenital enzymatic pathology

Ang isa sa napakabihirang mga karamdaman sa metabolic - alkaptonuria - ay tumutukoy sa mga katutubo na abnormalidad sa metabolismo ng amino acid tyrosine.

Gayundin, ang sindrom na ito ay maaaring tawaging kulang sa homogentisate oxidase, homogentisinuria, hereditary ochronosis, o sakit sa itim na ihi. [1]

Epidemiology

По Ayon sa istatistika, walang hihigit sa siyam na kaso ng alkaptonuria bawat 1 milyon ng populasyon. At sa karamihan ng mga bansa sa Europa - isang kaso bawat 100-250 libong buhay na kapanganakan.

Kabilang sa mga bansa sa Europa, ang pagbubukod ay ang Slovakia (lalo na ang medyo maliit na hilagang-kanlurang rehiyon), kung saan ang paglaganap ng alkaptonuria ay isang kaso sa 19 libong mga bagong silang. Sa lahat ng posibilidad, ito ay dahil sa ang katunayan na kabilang sa mga pamilya ng Slovak Roma na naninirahan doon, ang antas ng inbreeding (kasal sa pagitan ng mga pinsan) ay ang pinakamataas sa Europa.: 10-14%. [2]

Mga sanhi alkaptonuria

Ang eksaktong mga sanhi ng alkaptonuria, bilang isang congenital disorder ng catabolism (metabolic breakdown) ng mabangong (homocyclic) α-amino acid tyrosine, ay naitatag: ang ganitong uri ng metabolic disorder ay isang bunga ng homozygous o kumplikadong heterozygous mutation ng isa sa libu-libo ng mga gen sa chromosome 3, mas tiyak, ang HqG21 gene sa locus 3 -q23 sa mahabang braso ng chromosome. Ang gen na ito ay nag-encode ng mga pagkakasunud-sunod ng nucleotide ng atay na enzyme homogentisate-1,2-dioxygenase  [3](tinatawag ding homogentisic acid oxidase o homogentisate oxidase), isang iron-naglalaman na metalloprotein na kinakailangan para sa isa sa mga yugto ng pagkasira ng tyrosine sa katawan. [4], [5]

Kaya, ang alkaptonuria ay isang depekto sa enzyme homogentisate-1,2-dioxygenase, mas tiyak, ang resulta ng genetically determinadong kakulangan o kumpletong pagkawala. [6]

Ang pagiging isang congenital fermentopathy, ang alkaptonuria ay minana bilang isang autosomal recessive na katangian, iyon ay, upang mangyari ang alkaptonuria sa mga bata, ang parehong mga magulang ay dapat magkaroon ng binagong gene para sa enzyme na ito, dahil ang bawat isa sa kanila ay nagpapadala lamang sa bata ng isang kopya ng gene mula sa dalawang magagamit.

Ayon sa pinakabagong data, mayroong higit sa dalawang daang mga pagkakaiba-iba ng pagbabago ng gene ng HGD, at ang mga mutasyon ng missense, paglipat at paghahati ay madalas na sinusunod.

Mga kadahilanan ng peligro

Ang tanging kadahilanan sa peligro para sa pagpapaunlad ng congenital fermentopathy na ito ay ang kasaysayan ng pamilya at ang mana ng dalawang binagong mga kopya ng HGD gene, kung ang mga magulang ay hindi nagpapakita ng alkaptonuria (ang panganib na maipadala ang anomalya ay 25%), o isa sa ang karamdaman ng mga magulang. [7]

Pathogenesis

Ang pinakamahalagang papel na ginagampanan ng tyrosine sa pagbubuo ng mga protina, ang paggawa ng chromoproteins - ang pigment ng balat na melanin, pati na rin ang mga thyroid hormone at catecholamine neurotransmitter.

Ang mekanismo para sa pagsasaayos ng dami ng tyrosine sa mga cell ay napaka-kumplikado, at ginawang normal ng katawan ang labis na nilalaman nito sa pamamagitan ng paghahati. Ang proseso ng catabolism ng tyrosine, tulad ng lahat ng mga mabangong amino acid, ay multistep at nagpapatuloy sa maraming yugto. Bukod dito, ang bawat yugto ng pagkabulok ng metabolic ng tyrosine ay nagaganap sa paglahok ng isang tiyak na enzyme at pagbuo ng isang intermediate compound.

Kaya, una, ang amino acid ay nakakabit sa para-hydroxyphenylpyruvate, na nagiging isang alkapone - 2,5-dihydroxyphenylacetic o homogentisic acid. Dagdag dito, ang alkapone ay dapat na binago sa maleacetic acid, ngunit hindi ito nangyari. [8]

At ang pathogenesis ng alkaptonuria ay binubuo sa pagtigil sa mga reaksyon ng biochemical ng tyrosine catabolism sa yugto ng pagbuo ng homogentisic acid: wala lamang kinakailangang enzyme upang masira ito - homogentisate oxidase.

Ang homogentisic acid ay hindi ginagamit ng katawan at maaaring maipon na may dumi sa pamamagitan ng mga bato. Bilang karagdagan, ito ay na-oxidized sa benzoquinoacetate (benzoquinoneacetic acid), na kung saan, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga molekula ng tisyu at likido sa katawan, ay bumubuo ng mga biopolymer compound na may kulay na melanin.

Ang akumulasyon ng mga intermediate na produktong ito sa tisyu ay humahantong sa pagkagambala ng istraktura ng collagen ng cartilaginous tissue, dahil kung saan bumababa ang pagkalastiko nito - na may hitsura ng maraming mga klinikal na palatandaan ng alkaptonuria at pag-unlad ng mga komplikasyon. 

Mga sintomas alkaptonuria

Ang Alcaptonuria sa mga bagong silang na sanggol at mga sanggol ay ipinakita sa pamamagitan ng pagdidilim ng ihi. Sa pakikipag-ugnay sa hangin, ang kulay ng ihi sa mga diaper, diaper at damit na panloob ay nagiging maitim na kayumanggi; ito ay dahil sa akumulasyon at paglabas ng homogentisic acid, na na-oxidized sa benzoquinoacetate. [9]

Sa kawalan ng iba pang mga sintomas, ang alkaptonuria sa mga bata sa isang maagang edad ay madalas na hindi kinikilala sa isang napapanahong paraan, dahil pagkatapos ng pag-ihi ay maaaring magdilim ang ihi pagkatapos ng ilang oras. Ayon sa ilang mga ulat, sa mga kondisyon ng mga klinika, isang-singko lamang ng mga batang wala pang 12 buwan ang edad na ipinanganak na may ganitong fermentopathy ang napansin. Samakatuwid, napakahalaga para sa mga magulang na magbayad ng pansin sa pag-aalaga ng sanggol.

Bilang karagdagan, ang mga maagang palatandaan ay kasama ang pigmentation (bluish grey) ng sclera ng mata at ang kartilago ng auricle at ilong, na madalas na tinutukoy bilang ochronosis. [10]

Sa paglipas ng panahon, lumilitaw ang iba pang mga sintomas:

• matinding pigmentation ng balat sa cheekbones, armpits at maselang bahagi ng katawan;
• pagtitina ng mga damit na nakikipag-ugnay sa mga pawis na bahagi ng katawan;
• pag-atake ng pangkalahatang kahinaan;
• paos na boses.

Dapat tandaan na ang alkaptonuria at  ochronosis , tulad ng nabanggit sa itaas, ay magkasingkahulugan na pangalan para sa parehong paglabag sa tyrosine catabolism.

Maple syrup disease at alkaptonuria. Ang congenital maple syrup disease o leucinosis ay tumutukoy din sa mga metabolic disorder, may parehong uri ng mana, at kahit na ang mga mutasyon ay nangyayari sa parehong chromosome, ngunit nauugnay sa pag-encode ng gen ng kumplikadong enzyme ng branched α-keto acid dehydrogenase. Dahil dito, hindi masisira ng katawan ang ilang mga sangkap ng protina, lalo na ang mga amino acid leucine, isoleucine at valine. Sa kondisyong ito, ang ihi (at earwax) ay mayroong isang matamis na amoy; bilang karagdagan, sa klinikal na larawan ng ganitong uri ng organikong acidemia, hypopigmentation, pagbabagu-bago sa presyon ng dugo, kombulsyon, pagsusuka at pagtatae, isang pagbaba ng antas ng glucose sa dugo, ketoacidosis, guni-guni, atbp. Ay sinusunod. Ang dami ng namamatay sa mga bata ay medyo mataas; sa mga may sapat na gulang na walang paggamot, ang pagkawala ng malay at pagkamatay ay maaaring mangyari dahil sa cerebral edema.

Ang Albinism at alkaptonuria ay "nagkakaisa" lamang ng tyrosine. Ang Albinism , kabilang ang oculocutaneous albinism, ay sanhi ng mga mutation ng genetiko na nakakaapekto sa paggawa ng pigment melanin. Ang mga pagbabagong katutubo ay nabanggit sa TYR gene sa chromosome 11 (11q14.3), na nag-encode ng tyrosinase, isang naglalaman ng tanso na enzyme sa melanosomes na kinakailangan para sa pagbuo ng pigment ng balat batay sa mga produkto ng tyrosine metabolism. Ang sakit na ito ay mas karaniwan kaysa sa alkaptonuria.

Mga komplikasyon at mga kahihinatnan

Ang mga kahihinatnan at komplikasyon ng alkaptonuria na dulot ng pagkilos ng intermediate tyrosine metabolites - homogentisic at benzoquinoneacetic acid - ay lilitaw dahil sa pagtitiwalag ng mga reaktibo na naka-pigmentong polimer, pagkasira ng mga collagen fibril at pagkasira ng kondisyon ng kartilago (na may pagbawas ng kanilang paglaban sa mekanikal na stress).

Pagkalipas ng mga taon, sa karampatang gulang, bumabagsak na sakit sa buto at osteoarthritis ng malalaking kasukasuan (balakang, sacroiliac at tuhod) ay nagkakaroon; pagpapaliit ng mga puwang ng intervertebral (lalo na ng lumbar at thoracic gulugod) - na may pagkakalkula at pagbuo ng osteophytes; ang density ng tisyu ng mga plate ng subchondral na buto ay bumababa, at ang mga kalakip na buto ay maaaring sumailalim sa pathological remodeling sa pagbuo ng mga paglaki at pagpapapangit. [11]

Pinsala sa mga balbula ng puso (aortic at mitral) at coronary artery, na may mga palatandaan ng coronary heart disease, pati na rin ang pagbuo ng mga bato sa bato at prosteyt, dahil sa parehong pagkakalkula, ay maaaring mangyari. [12], [13]

Diagnostics alkaptonuria

Karaniwan, ang diagnosis ng congenital metabolic disorders ay batay sa pag-aaral ng mga likido sa katawan.

Batay sa anong mga pagsusuri at anong mga reaksyon ang maaaring masuri ang alkaptonuria? Kinakailangan ang mga pagsusuri sa ihi - para sa pagtuklas ng homogentisic acid at pagtukoy sa antas nito (normal - 20-30 mg bawat araw, nadagdagan - 3-8 g). Ang isang sample ng ihi ay nasuri ng gas chromatography o mass spectrometry gamit ang likidong chromatography; isang pagsusuri sa pagsusuri para sa pagkakaroon ng ferric chloride sa ihi ay posible. [14]

Mayroon ding isang mabilis na pamamaraan ng diagnostic - pagpapasiya ng alkapton sa mga tuyong spot ng ihi sa papel (ayon sa intensity ng kulay).

Kapag nililinaw ang diagnosis, ang instrumental diagnostic (X-ray) ay nagsasangkot ng pagkilala ng mga palatandaan ng X-ray ng osteoarthritis at iba pang mga articular pathology sa mga pasyente.

Ang diagnosis ay kumpirmado ng naturang mga& pamamaraang molekular genetiko tulad ng mga diagnostic ng mga namamana na sakit , tulad ng pagsusuri sa genetiko at pagsunud-sunod ng DNA. [15]

Iba't ibang diagnosis

Kasama sa pagkakaiba-iba ng diagnosis ang hemochromatosis at matinding kabiguan sa atay ng mga bagong silang, melaninuria, talamak na paulit-ulit na porphyria, hemophagocytic lymphohistiocytosis, pangunahing mitochondrial pathology, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis.

Paggamot alkaptonuria

Ang pangunahing paggamot para sa alkaptonuria ay ang paglunok ng malalaking dosis (hindi bababa sa 1000 mg bawat araw) ng ascorbic acid. Sa mga bata, pinapataas nito ang paglabas ng homogentisic acid sa ihi, at sa mga may sapat na gulang binabawasan nito ang antas ng hinalang ito, benzoquinoneacetic acid, sa ihi at pinapabagal ang pagbuklod nito sa mga nag-uugnay na istraktura ng mga kasukasuan at collagen. [16]

Sa mga klinika sa Kanlurang Europa, ang gamot na Nitizinone (Orfalin) ay sinusubukan, isang gamot ng isang pangkat ng mga metabolite na pumipigil sa ikalawang yugto ng tyrosine catabolism: ang pagbabago ng para-hydroxyphenylpyruvate sa homogentisic acid. Gayunpaman, ang paggamit ng ahente na ito ng gamot na gamot ay humahantong sa akumulasyon ng tyrosine at maaaring maging sanhi ng mga seryosong epekto, kasama na ang pagkalusot ng kornea at photophobia, pagdurugo ng ilong at tiyan, pagkabigo sa atay, mga pagbabago sa dugo, atbp. Gayunpaman, sa Estados Unidos, Nithizinone naaprubahan ng FDA para sa paggamot ng  tyrosinemia na  type ko. [17], [18]

Tulad ng naturan, ang physiotherapy - ehersisyo therapy upang madagdagan ang lakas ng kalamnan at dagdagan ang magkasanib na kadaliang kumilos, balneo at peloidotherapy upang limitahan ang sakit - ay ginaganap para sa magkasanib na mga problema dulot ng alkaptonuria.

Kahit na ang tyrosine ay hindi lamang ibinibigay sa pagkain, ngunit ginawa din sa katawan, ang mga pasyente na may alkaptonuria ay inirerekumenda na isang diyeta na mababa sa protina at nililimitahan ang paggamit ng mga pagkaing mayaman sa tyrosine, pangunahin na karne ng baka at baboy, mga produktong gatas (lalo na ang mga keso), mga legum, mani, atbp. Buto.

Pag-iwas

Ang pag-iwas sa mga mutation ng gene ay imposible, at upang maiwasan ang pagsilang ng mga bata na may mataas na peligro ng mga katutubo na karamdaman, mayroong pagpapayo sa medikal at genetiko, na kinakailangan bago ang planong pagbubuntis ng mga mag-asawa na ang pamilya ay mayroong mga sakit ng isang namamana. Kalikasan [19]

Pagtataya

Maraming mga fatalities sa kurso ng alkaptonuria, at ang pagkamatay ay maaaring sanhi ng mga seryosong komplikasyon na nakakaapekto sa puso at bato. Kaya, para sa kabuuang pag-asa sa buhay ng mga taong may alkaptonuria, kanais-nais ang pagbabala.

Ngunit ang kalidad ng buhay ay nabawasan dahil sa matinding sakit sa mga kasukasuan o gulugod na may makabuluhang limitasyon ng kadaliang kumilos, madalas na progresibo.