Cryptococcal meningitis

Ang pamamaga ng meninges ay maaaring sanhi hindi lamang ng mga bakterya, mga virus, at mga protista, kundi pati na rin ng mga impeksyon sa fungal. Ang Cryptococcal meningitis ay sanhi ng encapsulated yeast fungi Cryptococcus neoformans, na isang oportunistang pathogen ng mga tao. [ 1 ] Pinangalanan itong sakit na Busse-Buschke dahil sa unang paglalarawan nito nina Otto Busse at Abraham Buschke noong 1894. [ 2 ]

Ayon sa ICD-10, ang code ng sakit ay G02.1 (sa seksyon ng mga nagpapaalab na sakit ng central nervous system), at B45.1 din sa seksyon ng mycoses (iyon ay, fungal disease).

Epidemiology

Walo sa sampung kaso ng cryptococcal meningitis ang nangyayari sa mga taong nahawaan ng HIV/AIDS.

Ayon sa data na inilathala sa The Lancet Infectious Diseases noong tagsibol ng 2017, ang fungus ay nagdudulot ng humigit-kumulang 220,000 kaso ng cryptococcal meningitis bawat taon sa mga taong may HIV o AIDS, at higit sa 180,000 ang namamatay. Karamihan sa mga kaso ng cryptococcal meningitis ay nangyayari sa sub-Saharan Africa.

Ayon sa istatistika ng WHO, noong 2017, 165.8 libong mga kaso ng cryptococcal meningitis ang naitala sa Africa, 43.2 libo sa mga bansang Asyano, 9.7 libo sa North at South America, at 4.4 libong kaso ng sakit sa mga bansang European.

Mga sanhi cryptococcal meningitis

Ang mga sanhi ng ganitong uri ng meningitis ay impeksyon sa fungus Cryptococcus neoformans (klase Tremellomycetes, genus Filobasidiella), na naninirahan sa kapaligiran: sa lupa (kabilang ang alikabok), sa nabubulok na kahoy, sa dumi ng mga ibon (kalapati) at paniki, atbp Ang impeksyon ay nangyayari sa pamamagitan ng hangin - sa pamamagitan ng paglanghap ng karamihan sa mga tao na may basiyo ng fungus na may sapat na pag-unlad. ng sakit, ang C. neoformans ay hindi nangunguna at nananatiling facultative intracellular oportunistic microorganism (na hindi makakahawa sa ibang tao). Basahin din - Cryptococci - mga sanhi ng cryptococcosis [ 3 ]

Bilang isang patakaran, ang cryptococcal meningitis ay bubuo sa mga indibidwal na nahawaan ng HIV (sa yugto IVB) - bilang pangalawang impeksiyon, gayundin sa mga taong may mahinang paggana ng immune system sa iba pang mga sakit na sinamahan ng pangmatagalang immunosuppression. [ 4 ]

Ang Cryptococcal meningitis ay itinuturing na isang cerebral o extrapulmonary na anyo ng cryptococcosis, na nabubuo pagkatapos ng hematogenous na pagpapakalat ng C. neoformans mula sa respiratory tract at mga baga patungo sa utak at spinal cord.[ 5 ]

Mga kadahilanan ng peligro

Ang mga salik na nagpapataas ng panganib na magkaroon ng cryptococcal meningitis ay kinabibilangan ng:

• neonatal period (newborn period) at prematurity ng mga sanggol;
• pagpapahina ng immune system sa mga sakit na oncological (kabilang ang leukemia, maramihang melanoma, lymphosarcoma), sa mga pasyente na may impeksyon sa HIV at AIDS;
• diabetes;
• viral hepatitis at iba pang mga sakit sa immune complex;
• sickle cell anemia;
• chemotherapy sa pagkakaroon ng isang oncological diagnosis;
• paglampas sa pinahihintulutang antas ng ionizing radiation;
• mahabang kurso ng paggamot sa antibyotiko o steroid;
• pag-install ng mga intravascular catheters at shunt;
• bone marrow o internal organ transplant.

Pathogenesis

Ang Cryptococci, na protektado mula sa mga immune cell ng tao sa pamamagitan ng polysaccharide capsule (na pumipigil sa phagocytosis), naglalabas ng mga protease, urease, phospholipase at nuclease - mga enzyme na may kakayahang sirain ang mga host cell. [ 6 ]

At ang pathogenesis ng cryptococcosis ay nakasalalay sa katotohanan na ang mga enzyme na ito ay nakakapinsala sa mga selula sa pamamagitan ng pag-lysing ng mga lamad, pagbabago ng mga molekula, pag-abala sa mga pag-andar ng cellular organelles at pagbabago ng cytoskeleton. [ 7 ]

Sinisira ng fungal serine protease ang mga peptidic bond ng mga cellular protein, pinuputol ang mga immunoglobulin at mga protina ng immune effector cells, at nangyayari ang pagtitiklop ng C. neoformans sa loob ng mononuclear phagocytes (macrophages), na nagpapadali sa pagkalat ng mga ito. [ 8 ]

Bilang karagdagan, sa pamamagitan ng pagdaan sa mga endothelial cells at sa pamamagitan ng pagdadala sa loob ng mga nahawaang macrophage, sinisira ng cryptococci ang integridad ng blood-brain barrier (BBB). Ang fungus ay kumakalat sa daloy ng dugo sa cerebrospinal fluid at pagkatapos ay sa malambot na lamad ng utak, na bumubuo ng "mga kolonya" ng mga fungal cell sa tisyu ng utak sa anyo ng mga gelatinous pseudocysts. [ 9 ]

Mga sintomas cryptococcal meningitis

Ang mga unang palatandaan ng cryptococcal meningitis ay lagnat (tumataas ang temperatura sa +38.5-39°C) at matinding pananakit ng ulo.

Kasama rin sa mga klinikal na sintomas ang pagduduwal at pagsusuka, mga seizure, paninigas ng leeg, pagtaas ng sensitivity ng mga mata sa liwanag, at mga kaguluhan sa kamalayan at pag-uugali. [ 10 ]

Tulad ng tala ng mga eksperto, ang pag-unlad ng meningeal syndrome ay mas mabagal kaysa sa bacterial infection ng meninges.

Mga komplikasyon at mga kahihinatnan

Ang mga komplikasyon at kahihinatnan ng fungal meningitis na dulot ng cryptococcus ay:

• makabuluhang pagtaas sa intracranial pressure;
• nakahiwalay na pinsala sa cranial nerves na may paresis/paralysis ng facial nerve at atrophic na pagbabago sa optic nerve (na humahantong sa mga problema sa ophthalmological);
• ang pagkalat ng nagpapasiklab na proseso sa mga tisyu ng subcortex at hemispheres ng utak - cryptococcal meningoencephalitis;
• pag-unlad ng abscess ng utak (cryptococcoma);
• pagbubuhos sa subdural space (sa ilalim ng dura mater ng utak);
• pinsala sa spinal cord;
• mga pagbabago sa pag-iisip at pagbaba ng mga pag-andar ng pag-iisip.

Diagnostics cryptococcal meningitis

Bilang karagdagan sa medikal na kasaysayan at pisikal na pagsusuri, ang diagnosis ng impeksyon sa C. neoformans sa meningitis ay kinakailangang kasama ang mga pagsusuri sa dugo: pangkalahatang klinikal at biochemical, pagsusuri ng serum ng dugo para sa mga antibodies sa mga protina ng C. neoformans, at kultura ng dugo.

Ang isang lumbar puncture ay isinasagawa at isang pagsusuri ng cerebrospinal fluid para sa antigen at isang bacterioscopic analysis (bacterial culture) ng cerebrospinal fluid ay ginagawa. [ 11 ]

Ang mga instrumental na diagnostic ay isinasagawa gamit ang chest X-ray at magnetic resonance imaging ng utak.

Iba't ibang diagnosis

Kasama sa differential diagnosis ang meningitis at meningoencephalitis ng bacterial at viral etiology, pinsala sa utak ng fungi Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis o amoebas (kabilang ang Naegleria fowleri).

Paggamot cryptococcal meningitis

Ang etiological na paggamot ay naglalayong puksain ang cryptococci, kung saan ginagamit ang mga antifungal na gamot.

Kasama sa regimen ng paggamot ang intravenous administration (drip, sa pamamagitan ng central venous catheter, o sa pamamagitan ng peritoneal infusion) ng polyene antifungal antibiotic Amphotericin B (Amphocyl) kasama ng antifungal na gamot na Flucytosine (5-fluorocytosine) o Fluconazole, na may fungicidal at fungistatic effect. Ang dosis ng mga gamot na ito ay kinakalkula depende sa timbang ng katawan ng pasyente.

Ang patuloy na pagsubaybay sa kondisyon ng pasyente ay kinakailangan, dahil ang Amphotericin B ay may nakakalason na epekto sa mga bato, at ang mga side effect ng Flucytosine ay maaaring magsama ng pagsugpo sa hematopoietic function ng bone marrow, respiratory o cardiac arrest, ang pagbuo ng mga sugat sa balat sa anyo ng epidermal necrolysis, atbp.

Ayon sa mga rekomendasyong inilathala sa 2010 IDSA (Infectious Diseases Society of America) update, ang paggamot ay hindi nagbago sa loob ng sampung taon. Ang first-line na antifungal na paggamot ay batay sa induction, consolidation, at pagpapanatili ng sumusunod na tatlong uri ng mga pasyente: [ 12 ]

Mga sakit na nauugnay sa HIV

• Induction therapy
  • Amphotericin B deoxycholate (0.7-1.0 mg/kg/araw) + flucytosine (100 mg/kg/araw pasalita) sa loob ng 2 linggo (Ebidensya A1)
  • Liposomal amphotericin B (3-4 mg/kg/araw) o lipid complex amphotericin B (5 mg/kg/araw; subaybayan ang renal function) + flucytosine (100 mg/kg/araw) sa loob ng 2 linggo (Ebidensya B2)
  • Amphotericin B deoxycholate (0.7 hanggang 1.0 mg/kg/araw) o liposomal amphotericin B (3 hanggang 4 mg/kg/araw) o amphotericin B lipid complex (5 mg/kg/araw, para sa mga pasyenteng hindi kayang tiisin ang flucytosine) sa loob ng 4 hanggang 6 na linggo (Ebidensya B2)
• Mga alternatibo sa induction therapy
• Amphotericin B deoxycholate + fluconazole (Ebidensya B1)
• Fluconazole + flucytosine (Ebidensya B2)
• Fluconazole (Ebidensya B2)
• Itraconazole (Ebidensya C2)
• Fluconazole (400 mg/araw) sa loob ng 8 linggo (Data A1)
• Fluconazole (200 mg/araw) para sa 1 o higit pang taon (Ebidensya A1)
• Itraconazole (400 mg/araw) para sa 1 o higit pang taon (Ebidensya C1)
• Amphotericin B deoxycholate (1 mg/kg/linggo) sa loob ng 1 o higit pang taon (Ebidensya C1)
• Consolidation therapy
• Pansuportang therapy
• Mga alternatibo sa maintenance therapy

Mga sakit na nauugnay sa transplant

• Induction therapy
  • Liposomal amphotericin B (3-4 mg/kg/araw) o lipid complex amphotericin B (5 mg/kg/araw) + flucytosine (100 mg/kg/araw) sa loob ng 2 linggo (Ebidensya B3)
• Mga alternatibo sa induction therapy
• Liposomal amphotericin B (6 mg/kg/araw) o lipid complex amphotericin B (5 mg/kg/araw) sa loob ng 4-6 na linggo (Ebidensya B3)
• Amphotericin B deoxycholate (0.7 mg/kg/araw) sa loob ng 4-6 na linggo (Ebidensya B3)
• Fluconazole (400 hanggang 800 mg/araw) sa loob ng 8 linggo (Ebidensya B3)
• Fluconazole (200 hanggang 400 mg/araw) sa loob ng 6 na buwan hanggang 1 taon (Ebidensya B3)
• Consolidation therapy
• Pansuportang therapy

Sakit na Kaugnay ng Non-HIV/Transplant

• Induction therapy
  • Amphotericin B deoxycholate (0.7 hanggang 1.0 mg/kg/araw) + flucytosine (100 mg/kg/araw) sa loob ng 4 o higit pang linggo (Ebidensya B2)
  • Amphotericin B deoxycholate (0.7–1.0 mg/kg/araw) sa loob ng 6 na linggo (Ebidensya B2)
  • Liposomal amphotericin B (3-4 mg/kg/araw) o lipid complex amphotericin B (5 mg/kg/araw) kasama ng flucytosine, 4 na linggo (Ebidensya B3)
  • Amphotericin B deoxycholate (0.7 mg/kg/araw) + flucytosine (100 mg/kg/araw) sa loob ng 2 linggo (Ebidensya B2)
• Consolidation therapy
• Fluconazole (400 hanggang 800 mg/araw) sa loob ng 8 linggo (Ebidensya B3)
• Fluconazole (200 mg/araw) sa loob ng 6-12 buwan (Ebidensya B3)
• Pansuportang therapy

Ang kumbinasyon ng amphotericin B at flucytosine ay ipinakita na ang pinaka-epektibo sa pag-aalis ng impeksyon at nagpakita ng mas malaking benepisyo sa kaligtasan kaysa sa amphotericin lamang. Gayunpaman, dahil sa gastos nito, kadalasang hindi available ang flucytosine sa mga setting na limitado sa mapagkukunan kung saan mataas ang bigat ng sakit. Ang mga kumbinasyon ng amphotericin B at fluconazole ay pinag-aralan at nagpakita ng higit na mahusay na mga resulta kumpara sa amphotericin B lamang.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kung walang paggamot, ang klinikal na kurso ay umuusad sa pagkalito, mga seizure, pagbaba ng antas ng kamalayan, at pagkawala ng malay.

Ang pananakit ng ulo na matigas ang ulo sa analgesics ay maaaring gamutin sa spinal decompression pagkatapos ng sapat na pagsusuri ng neuroimaging sa CT o MRI. Ang ligtas na maximum na dami ng CSF na maaaring ma-drain sa isang solong lumbar puncture ay hindi malinaw, ngunit hanggang 30 ml ay kadalasang inaalis sa pamamagitan ng pagsuri ng presyon pagkatapos ng bawat 10 ml na pag-alis.[ 16 ]

Pag-iwas

Ang pag-iwas sa impeksyon sa fungus Cryptococcus neoformans ay kinakailangan, una sa lahat, sa mga kaso ng mahinang immune system. [ 17 ] Inirerekomenda na iwasan ang maalikabok na lugar at magtrabaho sa lupa, at ang mga taong nahawaan ng HIV ay dapat tumanggap ng patuloy na antiretroviral therapy.

Pagtataya

Kung walang paggamot, ang pagbabala para sa anumang fungal meningitis ay mahirap.

Ang paunang pagbabala ay nakasalalay sa mga predictor ng mortalidad tulad ng sumusunod [ 18 ], [ 19 ]:

• Ang pagbubukas ng presyon ng cerebrospinal fluid ay higit sa 25 cm H2O.
• Mababang bilang ng puting selula ng dugo sa cerebrospinal fluid
• Pagkasira ng pandama
• Late diagnosis
• Nakataas na titer ng antigen ng cerebrospinal fluid
• Rate ng clearance ng impeksyon
• Ang dami ng yeast sa CSF ay lumampas sa 10 mm3 ⁽ karaniwang kasanayan sa Brazil) [ 20 ]
• Mga pasyenteng hindi nauugnay sa HIV at mga prognostic na kadahilanan sa mga pasyenteng ito, bilang karagdagan sa mga nabanggit na:
  • Mga marker ng mahinang tugon sa pamamaga
  • Walang sakit sa ulo
  • Pangunahing hematological malignancy
  • Talamak na sakit sa bato o atay

Nag-iiba-iba ang mortalidad sa bawat bansa depende sa mga setting ng mapagkukunan. Ito ay nananatiling mataas sa United States at France, na may 10-linggong dami ng namamatay mula 15% hanggang 26%, at mas mataas pa sa mga pasyenteng hindi nahawahan ng HIV dahil sa late diagnosis at dysfunctional immune responses. Sa kabilang banda, sa mga bansang mahihirap sa mapagkukunan, tumataas ang dami ng namamatay mula 30% hanggang 70% sa 10 linggo dahil sa late presentation at kawalan ng access sa mga gamot, blood pressure monitor, at pinakamainam na pagsubaybay.