Hereditary phosphate diabetes (vitamin-D-resistant, hypophosphatemic, rickets)

Ang hereditary phosphate diabetes ay isang heterogenous na grupo ng mga minanang sakit na kinasasangkutan ng metabolismo ng phosphate at bitamina D. Ang hypophosphatemic rickets ay isang disorder na nailalarawan sa hypophosphatemia, calcium malabsorption, at bitamina D-resistant rickets o osteomalacia. Kasama sa mga sintomas ang pananakit ng buto, bali, at pagkabigo sa paglaki. Ang diagnosis ay sa pamamagitan ng pagsukat ng serum phosphate, alkaline phosphatase, at 1,25-dihydroxyvitamin D3. Kasama sa paggamot ang oral phosphate at calcitriol.

[ 1 ], [ 2 ]

Mga sanhi at pathogenesis ng phosphate diabetes

Ang familial hypophosphatemic rickets ay minana sa X-linked dominant na paraan. Ang mga kaso ng sporadic acquired hypophosphatemic rickets ay minsan nauugnay sa benign mesenchymal tumors (oncogenic rickets).

Ang sakit ay batay sa nabawasan na proximal tubular phosphate reabsorption, na nagreresulta sa hypophosphatemia. Ang depektong ito ay dahil sa factor circulation at nauugnay sa mga pangunahing abnormalidad sa osteoblast function. Mayroon ding nabawasan na pagsipsip ng calcium at phosphate sa bituka. Ang pagkasira ng mineralization ng buto ay dahil sa mababang antas ng pospeyt at dysfunction ng osteoblast kaysa sa mababang calcium at mataas na antas ng parathyroid hormone sa calcium-deficiency rickets. Dahil ang mga antas ng 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-dihydroxyvitamin D) ay normal o bahagyang nabawasan, ang isang depekto sa pagbuo ng mga aktibong anyo ng bitamina D ay maaaring pinaghihinalaang; Ang hypophosphatemia ay karaniwang dapat magdulot ng mataas na antas ng 1,25-dihydroxyvitamin D.

Ang hypophosphatemic rickets (phosphate diabetes) ay nabubuo dahil sa pagbaba ng phosphate reabsorption sa proximal tubules. Ang tubular dysfunction na ito ay sinusunod sa paghihiwalay, ang uri ng mana ay nangingibabaw, na naka-link sa X chromosome. Bilang karagdagan, ang phosphate diabetes ay isa sa mga bahagi ng Fanconi syndrome.

Ang paraneoplastic phosphate diabetes ay sanhi ng paggawa ng parathyroid hormone-like factor ng mga tumor cells.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Sintomas ng Phosphate Diabetes

Ang hypophosphatemic rickets ay nagpapakita bilang isang hanay ng mga karamdaman, mula sa asymptomatic hypophosphatemia hanggang sa hindi pag-unlad at maikling tangkad, hanggang sa mga klinikal na tampok ng malubhang rickets o osteomalacia. Ang mga pagpapakita sa mga bata ay karaniwang naiiba pagkatapos nilang magsimulang maglakad, na may mga binti ng busog at iba pang mga deformidad ng buto, pseudofractures, pananakit ng buto, at maikling tangkad. Maaaring limitahan ng mga paglaki ng buto sa mga site ng muscle attachment ang paggalaw. Ang mga rachitic na pagbabago sa gulugod o pelvic bones, enamel defects, at spasmophilia, na nabubuo sa bitamina D-deficiency rickets, ay bihirang nakikita sa hypophosphatemic rickets.

Ang mga pasyente ay dapat magkaroon ng serum calcium, phosphate, alkaline phosphatase, 1,25-dihydroxyvitamin D, at mga antas ng GPT, pati na rin ang urinary phosphate excretion. Sa hypophosphatemic rickets, mababa ang antas ng serum phosphate, ngunit mataas ang paglabas ng ihi. Ang mga antas ng serum calcium at PTH ay normal, ngunit ang alkaline phosphatase ay madalas na nakataas. Sa calcium-deficiency rickets, ang hypocalcemia ay naroroon, ang hypophosphatemia ay wala o banayad, at ang urinary phosphate excretion ay hindi nakataas.

Ang hypophosphatemia ay napansin na sa isang bagong panganak. Sa ika-1-2 taon ng buhay, ang mga klinikal na sintomas ng sakit ay bubuo: pagpapahinto ng paglago, binibigkas na mga deformasyon ng mas mababang mga paa't kamay. Ang kahinaan ng kalamnan ay katamtaman o wala. Ang mga di-katimbang na maikling paa't kamay ay katangian. Ang Osteomalacia ay unti-unting nabubuo sa mga matatanda.

Sa ngayon, 4 na uri ng minanang karamdaman sa hypophosphatemic rickets ang inilarawan.

Type I - X-linked hypophosphatemia - rickets na lumalaban sa bitamina D (hypophosphatemic tubulopathy, familial hypophosphatemia, hereditary phosphate renal diabetes, renal phosphate diabetes, familial persistent phosphate diabetes, renal tubular rickets, Albright-Butler-Bloomberg syndrome) - isang sakit na dulot ng pagbaba ng phosphate reabsorption at hypophosphatemia sa proximia at hypophosphatemia. ang pagbuo ng mga pagbabagong tulad ng rickets na lumalaban sa mga normal na dosis ng bitamina D.

Ipinapalagay na sa X-linked hypophosphatemic rickets, ang regulasyon ng 1-a-hydroxylase na aktibidad ng pospeyt ay may kapansanan, na nagpapahiwatig ng isang depekto sa synthesis ng bitamina D metabolite 1,25(OH)2D3. Ang konsentrasyon ng 1,25(OH)2D3 sa mga pasyente ay hindi sapat na nabawasan para sa umiiral na antas ng hypophosphatemia.

Ang sakit ay nagpapakita ng sarili bago ang edad na 2. Ang pinaka-katangian na mga palatandaan ay:

• pagpapahina ng paglago, pag-squat, mataas na lakas ng kalamnan; walang enamel hypoplasia sa permanenteng ngipin, ngunit ang pagpapalawak ng espasyo ng pulp ay nangyayari; alopecia;
• hypophosphatemia at hyperphosphaturia na may normal na antas ng kaltsyum sa dugo at pagtaas ng aktibidad ng alkaline phosphatase;
• binibigkas na mga deformation ng mga binti (na may simula ng paglalakad);
• X-ray rickets-tulad ng mga pagbabago sa mga buto - malawak na diaphyses na may pampalapot ng cortical layer, magaspang na trabecular pattern, osteoporosis, vagal deformity ng mas mababang paa't kamay, naantala ang skeletal formation; ang kabuuang nilalaman ng calcium sa balangkas ay nadagdagan.

Walang mga paglabag sa balanse ng acid-base at electrolyte na nilalaman sa plasma ay sinusunod. Ang antas ng parathyroid hormone sa dugo ay normal. Ang antas ng inorganic phosphorus sa serum ng dugo ay nabawasan sa 0.64 mmol/l at mas mababa (na ang pamantayan ay 1.29-2.26 mol/l). Ang nilalaman ng calcium sa serum ng dugo ay normal.

Ang reabsorption ng phosphate sa mga bato ay bumababa sa 20-30% o mas kaunti, ang phosphorus excretion sa ihi ay tumataas sa 5 g/araw; Ang aktibidad ng alkaline phosphatase ay nadagdagan (2-4 beses kumpara sa pamantayan). Ang hyperaminoaciduria at glucosuria ay hindi pangkaraniwan. Ang paglabas ng calcium ay hindi nagbabago.

Mayroong 4 na klinikal at biochemical na variant ng phosphate diabetes batay sa reaksyon sa pagpapakilala ng bitamina D. Sa unang variant, ang pagtaas sa nilalaman ng inorganic phosphates sa dugo sa panahon ng therapy ay nauugnay sa mas mataas na reabsorption sa renal tubules, sa pangalawa, ang reabsorption ng phosphates sa mga bato at bituka ay nadagdagan, ang reabsorption lamang ay nangyayari sa ikatlo. ikaapat, ang sensitivity sa bitamina D ay tumataas nang malaki, kaya kahit na medyo maliit na dosis ng bitamina D ay nagiging sanhi ng mga palatandaan ng pagkalasing.

Type II - isang anyo ng hypophosphatemic rickets - ay isang autosomal dominant, non-X-linked na sakit. Ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng:

• simula ng sakit sa edad na 1-2 taon;
• kurbada ng mga binti na may simula ng paglalakad, ngunit walang pagbabago sa taas, malakas na pangangatawan, mga deformidad ng kalansay;
• hypophosphatemia at hyperphosphaturia na may normal na antas ng calcium at katamtamang pagtaas sa aktibidad ng alkaline phosphatase;
• Radiologically: banayad na mga palatandaan ng rickets, ngunit may binibigkas na osteomalacia.

Walang mga pagbabago sa komposisyon ng mga electrolyte, balanse ng acid-base, konsentrasyon ng parathyroid hormone, komposisyon ng amino acid sa dugo, antas ng creatinine, o natitirang nitrogen sa suwero. Ang mga pagbabago sa ihi ay hindi pangkaraniwan.

Uri III - autosomal recessive dependence sa bitamina D (hypocalcemic rickets, osteomalacia, hypophosphatemic bitamina D-dependent rickets na may aminoaciduria). Ang sanhi ng sakit ay isang paglabag sa pagbuo ng 1,25 (OH) 2 D3 sa mga bato, na humahantong sa isang paglabag sa pagsipsip ng kaltsyum sa bituka at isang paglabag sa direktang epekto ng bitamina D sa mga tiyak na receptor ng buto, hypocalcemia, hyperaminoaciduria, pangalawang hyperparathyroidism, may kapansanan na phosphorus at hypophosphatemia.

Ang simula ng sakit ay nangyayari sa pagitan ng edad na 6 na buwan at 2 taon. Ang pinaka-katangian na mga palatandaan ay:

• excitability, hypotension, convulsions;
• hypocalcemia, hypophosphatemia, hyperphosphaturia at nadagdagan na aktibidad ng alkaline phosphatase sa dugo. Ang pagtaas ng mga konsentrasyon ng parathyroid hormone sa plasma, at pangkalahatang aminoaciduria at isang depekto, kung minsan ay isang depekto sa acidification ng ihi, ay sinusunod din;
• huli na simula ng paglalakad, maikling tangkad, malubhang mabilis na pagbuo ng mga deformidad, kahinaan ng kalamnan, hypoplasia ng enamel, mga anomalya ng ngipin;
• Ang pagsusuri sa X-ray ay nagpapakita ng mga malubhang pagbabago sa rachitic sa mga growth zone ng mahabang tubular bones, pagnipis ng cortical layer, at isang tendensya sa osteoporosis. Walang pagbabago sa balanse ng acid-base o natitirang nilalaman ng nitrogen, ngunit ang konsentrasyon ng l,25(OH)2D3 sa dugo ay biglang nabawasan.

Uri IV - kakulangan sa bitamina D3 - ay minana sa isang autosomal recessive na paraan o nangyayari nang paminsan-minsan, at kadalasang nakakaapekto sa mga batang babae. Ang simula ng sakit ay nabanggit sa maagang pagkabata; ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng:

• kurbada ng mga binti, pagpapapangit ng balangkas, kombulsyon;
• madalas na alopecia at kung minsan ay mga anomalya ng ngipin;
• Sa radiologically, ang mga rachitic na pagbabago ng iba't ibang antas ay ipinahayag.

Diagnosis ng phosphate diabetes

Ang isa sa mga marker na nagpapahintulot sa isang tao na maghinala ng phosphate diabetes ay ang hindi epektibo ng karaniwang dosis ng bitamina D (2000-5000 IU/araw) sa isang bata na dumaranas ng rickets. Kasabay nito, ang terminong "vitamin D-resistant rickets", na dating ginamit upang italaga ang phosphate diabetes, ay hindi ganap na tama.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mga diagnostic sa laboratoryo ng phosphate diabetes

Sa mga pasyente na may hypophosphatemic rickets, ang hyperphosphaturia at hypophosphatemia ay napansin. Ang nilalaman ng parathyroid hormone sa dugo ay hindi nagbabago o nadagdagan. Sa ilang mga pasyente, ang sensitivity ng tubular epithelial cells sa parathyroid hormone ay nabawasan. Minsan, ang aktibidad ng alkaline phosphatase ay nadagdagan. Ang hypocalcemia ay sinusunod sa mga pasyente na ginagamot sa hindi sapat na dosis ng paghahanda ng posporus.

Mga instrumental na diagnostic ng phosphate diabetes

Ang pagsusuri sa X-ray ng mga buto ay nagpapakita ng malawak na metaphysis, pampalapot ng cortical layer ng tubular bones. Ang nilalaman ng calcium sa mga buto ay karaniwang nakataas.

Differential diagnosis ng phosphate diabetes

Kinakailangang pag-iba-ibahin ang hereditary phosphate diabetes mula sa bitamina D-deficiency rickets, na mahusay na tumutugon sa kumplikadong paggamot, de Toni-Debre-Fanconi syndrome, at osteopathy sa talamak na pagkabigo sa bato.

Kung ang mga sintomas ng phosphate diabetes ay nangyari sa unang pagkakataon sa isang may sapat na gulang, ang oncogenic hypophosphatemic osteomalacia ay dapat na pinaghihinalaan. Ang variant na ito ng paraneoplastic syndrome ay sinusunod sa maraming mga tumor, kabilang ang mga tumor sa balat (multiple dysplastic nevi).

[ 10 ], [ 11 ]

Paggamot ng phosphate diabetes

Kasama sa paggamot ang oral administration ng phosphate 10 mg/kg 4 beses araw-araw bilang neutral phosphate solution o tablet. Dahil ang pospeyt ay maaaring maging sanhi ng hyperparathyroidism, ang bitamina D ay ibinibigay bilang calcitriol, na nagsisimula sa 0.005-0.01 mcg/kg pasalita isang beses araw-araw, pagkatapos ay 0.015-0.03 mcg/kg pasalita isang beses araw-araw bilang isang dosis ng pagpapanatili. Tumataas ang antas ng phosphate at bumababa ang antas ng alkaline phosphatase, nawawala ang mga sintomas ng rickets, at tumataas ang rate ng paglago. Ang hypercalcemia, hypercalciuria, at nephrocalcinosis na may nabawasan na paggana ng bato ay maaaring makapagpalubha ng paggamot. Sa mga pasyenteng nasa hustong gulang na may oncogenic rickets, nangyayari ang kapansin-pansing pagpapabuti pagkatapos maalis ang isang maliit na cell mesenchymal tumor na gumagawa ng humoral factor na nagpapababa ng phosphate reabsorption sa proximal tubules ng mga kidney.

Ang paggamot ng phosphate diabetes ay inirerekomenda na magsimula sa pagpapakilala ng mga paghahanda ng posporus (1-2 g / araw), at pagkatapos ay magpatuloy sa paggamit ng bitamina D. Ang pamamaraang ito ay nagbibigay-daan sa pagkamit ng epekto sa pagpapakilala ng bitamina D sa katamtamang dosis. Ang paunang dosis nito ay 20,000-30,000 IU bawat araw. Pagkatapos ng 4-6 na linggo, ito ay nadagdagan ng 10,000-15,000 IU araw-araw hanggang sa ang antas ng posporus sa dugo ay na-normalize, ang aktibidad ng alkaline phosphatase ay bumababa, ang sakit sa mga buto ng mas mababang paa't kamay ay nawala at ang istraktura ng tissue ng buto ay naibalik. Ang pagsubaybay sa paglabas ng calcium sa ihi (Sulkovich test) ay sapilitan. Ang kawalan ng mga sintomas ng pagkalasing at isang maliit na excretion ng calcium sa ihi ay mga indikasyon para sa pagtaas ng dosis ng bitamina D. Sa karamihan ng mga kaso, ang pinakamainam na dosis ng bitamina D ay 100,000-150,000 IU/araw. Ang mga kumbinasyon ng bitamina D na may diphosphonate (xydiphone) o sa halo ni Albright (80 ml ng pinaghalong solusyon bawat araw sa 5 dosis) ay ipinahiwatig. Ang pagkakaroon ng mga gross deformations ng skeletal system ay nagsisilbing indikasyon para sa orthopedic treatment (immobilization ng mga limbs).

Ang Phosphate diabetes sa mga form I at II ay may paborableng pagbabala para sa buhay. Sa mga may sapat na gulang na may form II, halos walang mga deformidad ng skeletal. Sa pare-pareho, panghabambuhay na paggamot na may bitamina D, ang pagbabala para sa buhay at normalisasyon ng metabolismo ng mineral sa mga form III at IV ay kanais-nais.