Neuroblastoma sa mga bata: sanhi, pagsusuri, paggamot

Sa pediatric oncology, ang isa sa mga pinaka-karaniwang extracranial neoplasms ay neuroblastoma sa mga bata, na tumutukoy sa mga malignant na embryonic tumor mula sa neural crest neuroblasts, iyon ay, germinal (immature) nerve cells ng sympathetic nervous system. 

Epidemiology

Ayon sa istatistika ng International Neuroblastoma Risk Group (INRG), ang neuroblastoma ay bumubuo ng halos 8% ng lahat ng mga kanser sa mga bata sa buong mundo at pumapangatlo sa pagkalat pagkatapos ng leukemia at mga tumor sa utak.

Ayon sa iba, ang neuroblastoma ay bumubuo ng halos 28% ng lahat ng mga kanser sa mga sanggol. Sa higit sa isang katlo ng mga kaso, ang neuroblastoma ay nasuri sa mga batang wala pang isang taong gulang; ang median na edad sa diagnosis ay 19-22 buwan. Mahigit sa 90% ng mga na-diagnose na kaso ay nangyayari sa mga batang may edad na dalawa hanggang limang taon (na may nangingibabaw na mga lalaki); ang peak incidence ay nangyayari sa edad na dalawa hanggang tatlong taon, at ang mga kaso sa mga bata na mas matanda sa limang taon ay mas mababa sa 10%. 

Mga sanhi neuroblastoma

Sa pag-aaral ng mga sanhi ng neuroblastoma, napagpasyahan ng mga mananaliksik na ang tumor na ito sa mga bata ay nangyayari dahil sa sporadic genetic mutations sa panahon ng embryogenesis o maagang postnatal development. Ngunit kung ano ang sanhi ng mga pagbabago sa gene na ito ay hindi alam, dahil walang impluwensya ng teratogenic na mga salik sa kapaligiran ang natukoy. 

Ang ganitong mga tumor ay maaaring mangyari kahit saan, kabilang ang mediastinum, leeg, tiyan, adrenal glands, bato, gulugod, pelvis.

Sa mga bihirang kaso, ang neuroblastoma sa mga sanggol ay maaaring dahil sa isang minanang mutation. Sa partikular, isang mutation sa CD246 membrane protein gene sa chromosome 2, ang ALK tyrosine kinase enzyme, na nagbibigay ng mga intercellular na komunikasyon at gumaganap ng mahalagang papel sa paggana ng nervous system; sa PHOX2B protein gene (sa chromosome 4), na kasangkot sa pagkahinog ng mga nerve cell. 

Ang neuroblastoma ay maaari ding nauugnay sa  neurofibromatosis type  1 sa mga bata,  Beckwith-Wiedemann syndrome,  at hyperinsulinemic hypoglycemia (pancreatic nesidioblastosis). 

Mga kadahilanan ng peligro

Sa ngayon, ang pagmamana ay kinikilala bilang mga kadahilanan ng panganib para sa pagbuo ng neuroblastoma sa mga bata - ang pagkakaroon ng tumor na ito sa isang kasaysayan ng pamilya, pati na rin ang mga congenital anomalya na nauugnay sa mga mutasyon ng gene sa panahon ng pag-unlad ng pangsanggol. Ito ay totoo lalo na sa mga kaso ng pag-unlad ng ilang mga neoplasma sa iba't ibang mga organo.

Wala sa mga exogenous na salik na nagpapataas ng panganib ng tumor na ito ang natukoy ng mga mananaliksik.

Pathogenesis

Ang mekanismo ng pag-unlad ng neuroblastomas ay dahil sa kapansanan sa pagkita ng kaibhan at pagkahinog ng neural crest cells - bilateral cell lines na bumubuo sa mga gilid ng neural tube mula sa ectodermal germ layer ng embryo ng tao. Ang mga cell na ito ay lumilipat (gumagalaw) at nag-iiba sa maraming uri ng cell: sensory at autonomic neuron, neuroendocrine at adrenal medulla cells, craniofacial cartilage at bone cells, at pigment cells. 

Sa neuroblastoma, ang mga migrate na neuroblast ay hindi mature, ngunit patuloy na lumalaki at naghahati, na bumubuo ng isang tumor. At ang pathogenesis ng pagbuo nito ay nauugnay sa mga sumusunod na mutation ng gene:

• na may pagdoble ng bahagi ng chromosome sequence o pagdoble ng mga segment ng LMO1 gene sa chromosome 11, pag-encode ng RBTN1 na protina sa mga cell ng neural crest ng embryo;
• na may pagbabago sa numero ng kopya sa NBPF10 gene sa chromosome 1q21.1, na naka-encode ng DUF1220 na protina, na kumokontrol sa paglaganap ng mga neural stem cell ng tao. Ang mga karamdamang ito ay humahantong sa pagdoble ng chromosome na ito, o sa pagtanggal nito - ang kawalan ng bahagi ng DNA;
• na may mga pagbabago sa tumor suppressor gene ATRX (sa chromosome Xq21.1);
• na may pagkakaroon ng karagdagang mga kopya (pagpapalakas) ng N-Myc transcription factor gene sa chromosome 2, na nag-encode ng isa sa mga transcription factor (DNA-binding protein), na kumokontrol sa aktibidad ng iba pang mga gene at kumokontrol sa paglaganap ng progenitor cells sa ang pagbuo ng mga protina para sa pagbuo ng mga tisyu at organo ng fetus. Ang amplification ng gene na ito ay nagiging isang oncogene, na naghihikayat ng paglabag sa cell cycle, nadagdagan ang paglaganap ng cell at pagbuo ng tumor.

Mga sintomas neuroblastoma

Ang mga unang senyales ng neuroblastoma ay hindi tiyak at maaaring maipakita sa pamamagitan ng pagkawala ng gana sa pagkain (at pagbaba ng timbang), pagkapagod habang nagpapakain, lagnat, at pananakit ng kasukasuan.

Ang mga klinikal na sintomas ay nakasalalay sa lokasyon ng pangunahing tumor at ang pagkakaroon ng metastases (na nangyayari sa 60-73% ng mga kaso).

Kadalasan, ang pangunahing neuroblastoma ay naisalokal sa adrenal medulla, na may katulad na pinagmulan sa mga selula ng nerbiyos. Sa edad na isang taon, ang neuroblastoma ng adrenal gland sa mga bata ay nasuri sa 35-40% ng mga kaso. Ang mga sintomas nito ay pananakit ng tiyan, lagnat, pagbaba ng timbang, pananakit ng buto, anemia, o kaakibat na Pepper's syndrome: nagkakalat na pinsala sa atay na may malubhang hepatomegaly at respiratory distress syndrome.

Ang retroperitoneal neuroblastoma o retroperitoneal neuroblastoma sa mga bata, habang lumalaki ito, ay nagsisimulang maglagay ng presyon sa pantog o bituka, na maaaring magdulot ng mga problema sa pag-ihi o pagdumi, pamamaga ng mga binti (scrotum swells sa mga lalaki).

Ang mediastinal neuroblastoma sa mga bata (mediastinal neuroblastoma) ay madalas na pumipindot sa superior vena cava, at ito ay maaaring magdulot ng pamamaga ng mukha, leeg, braso, at itaas na dibdib (ang balat ay nagiging mala-bughaw-pula, na may subcutaneous nodules). Mayroong ubo at paghinga, mga problema sa paghinga (sa anyo ng igsi ng paghinga) o paglunok (dysphagia); mayroong pagtaas sa mga lymph node sa leeg, sa itaas ng collarbone, sa mga kilikili.

Ang pagkalat  ng mga selula ng tumor  sa bone marrow ay humahantong sa anemia, thrombocytopenia at leukopenia na may posibilidad na dumugo.

At sa mga metastases sa periorbital region, lumilitaw ang mga madilim na bilog o mga pasa sa paligid ng mga mata. Ang ganitong tumor ay maaari ding maging sanhi ng pananakit ng ulo at pagkahilo, exophthalmia (protrusion ng eyeballs), at dahil sa compression ng nerve endings, drooping of eyelids (ptosis) at pagbaba sa laki ng pupils (miosis).

Ang neuroblastoma ng tiyan o abdominal neuroblastoma sa mga bata ay humahantong sa pagbuo ng mga nadaramang seal sa tiyan, pagdurugo, kawalan ng gana sa pagkain, paninigas ng dumi, at pagtaas ng presyon ng dugo. Ang pagpindot sa tumor sa spinal cord o ugat ng ugat ay maaaring humantong sa pamamanhid at panghihina sa mga paa, kawalan ng kakayahang tumayo, gumapang, o maglakad. Kung ang mga buto ay apektado, maaaring mangyari ang pananakit ng buto.

Sa isang tumor ng yugto 3-4 sa lukab ng tiyan na may pinsala sa mga lymph node, ang mga selula ng tumor ay maaaring pumasok sa parenchyma ng bato, at pagkatapos ay isang malawak na neuroblastoma ng bato ang bubuo sa mga bata, na humahantong sa isang paglabag sa mga pag-andar nito. 

Mga yugto

• Stage 1 neuroblastoma ay isang pangunahing tumor na naisalokal at nakahiwalay sa isang bahagi ng katawan; Ang mga lymph node sa magkabilang panig ay hindi apektado.
• Neuroblastoma yugto 2. Sa yugto 2A, ang pangunahing tumor ay limitado sa isang lugar ngunit malaki; hindi apektado ang bilateral lymph nodes. Sa stage 2B, ang mga lymph node sa gilid ng katawan kung saan matatagpuan ang tumor ay positibo para sa metastases.
• Neuroblastoma stage 3: ang pangunahing tumor ay tumatawid sa lugar ng spinal cord o sa midline ng katawan, unilateral o bilateral metastases sa mga lymph node ay matatagpuan.
• Stage 4 neuroblastoma: Ang tumor ay kumalat sa malayong mga lymph node, bone marrow, buto, atay, o iba pang mga organo. At ang stage 4S ay tutukuyin sa mga batang wala pang isang taong gulang na may lokal na pangunahing tumor, na may pagkalat sa balat, atay o bone marrow.

International Neuroblastoma Risk Staging System (INRGSS) 

Gumagamit ang INRGSS ng imaging-defined risk factor (IDRFs), na mga salik na nakikita sa mga pagsusuri sa imaging na maaaring mangahulugan na ang isang tumor ay magiging mas mahirap alisin. 

Hinahati ng INRGSS ang mga neuroblastoma sa 4 na yugto:

• L1: Ang tumor ay hindi kumalat mula sa kung saan ito nagsimula at hindi lumaki sa mahahalagang istruktura. Ito ay limitado sa isang bahagi ng katawan, tulad ng leeg, dibdib, o tiyan.
• L2: Ang tumor ay hindi kumalat (metastasize) malayo sa kung saan ito nagsimula (halimbawa, ito ay maaaring lumaki mula sa kaliwang bahagi ng tiyan hanggang sa kaliwang bahagi ng dibdib), ngunit mayroon itong hindi bababa sa isang IDRF.
• M: Ang tumor ay nag-metastasize sa malayong bahagi ng katawan (maliban sa mga tumor sa MS stage).
• MS: Metastatic disease sa mga batang wala pang 18 buwang gulang kung saan ang kanser ay kumalat lamang sa balat, atay, at/o bone marrow. 

Mga komplikasyon at mga kahihinatnan

Ang Neuroblastoma ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga komplikasyon at kahihinatnan tulad ng:

• pagkalat (metastasis) sa mga lymph node, bone marrow, atay, balat at buto;
• spinal cord compression (na maaaring magdulot ng pananakit at humantong sa paralisis);
• ang pag-unlad ng paraneoplastic syndrome  (dahil sa pagkilos ng ilang mga kemikal na itinago ng tumor, pati na rin ang GD2 disialoganglioside antigen na ipinahayag ng mga selula nito), na kung saan ay ipinahayag sa pamamagitan ng mabilis na hindi sinasadyang paggalaw ng mata, koordinasyon disorder, kalamnan cramps, pagtatae;
• relapses pagkatapos makumpleto ang pangunahing therapy (tulad ng ipinapakita ng klinikal na kasanayan, ang mga high-risk na neuroblastoma ay bumabalik sa 50% ng mga kaso).

Diagnostics neuroblastoma

Ang pag-diagnose ng pinaghihinalaang neuroblastoma sa isang bata ay nangangailangan ng pisikal na pagsusuri, pagsusuri sa laboratoryo, at imaging.

Ang mga pagsusuri sa dugo at ihi ay kinukuha para sa mga catecholamines (norepinephrine at dopamine) at homovanic o vanillylmandelic acids (nabuo sa panahon ng metabolismo ng mga hormone na ito); isang pagsusuri sa dugo para sa neurospecific enolase, isang enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) ng serum ng dugo, at isang bone marrow test (na sinasampol ng aspiration puncture). Ang isang pagsusuri sa DNA ay isinasagawa upang matukoy ang mga mutasyon, at ang isang biopsy ay isinasagawa para sa isang cytomorphological na pag-aaral ng tumor tissue.

Matapos makuha ang mga sample ng biopsy, ipinadala ang mga ito sa isang laboratoryo kung saan sila ay sinusuri sa ilalim ng mikroskopyo ng isang pathologist (isang doktor na espesyal na sinanay upang makita ang mga selula ng kanser). Ang mga espesyal na pagsusuri sa lab ay madalas ding ginagawa sa mga sample upang ipakita kung ang tumor ay isang neuroblastoma.

Kung ito ay isang neuroblastoma, makakatulong din ang mga pagsusuri sa lab na matukoy kung gaano kabilis ang paglaki o pagkalat ng tumor, pati na rin kung anong mga paggamot ang maaaring pinakamahusay na gumana. 

Ang instrumental diagnostics ay nagpapakita ng isang neoplasma gamit ang ultrasound, X-ray, MRI o CT, PET na may pagpapakilala ng 18F-fluorodeoxyglucose o MIBG-scanning - scintigraphy na may metaiodobenzylguanidine.  [1]

Iba't ibang diagnosis

Kasama sa differential diagnosis ang benign ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma. Rhabdomyosarcoma, nephroblastoma.

Paggamot neuroblastoma

Sa neuroblastoma, ang paggamot ay nakasalalay sa pangkat ng panganib ng pasyente (yugto ng proseso ng tumor), ang lokasyon ng neoplasma, ang mga genomic na katangian ng mga selula ng tumor, at ang edad ng bata. At maaaring kabilang dito ang pagsubaybay, operasyon, chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy,  hematopoietic stem cell transplantation .

Ang neoadjuvant o adjuvant (pre-o postoperative) na chemotherapy para sa neuroblastoma sa mga bata, tulad ng anumang  chemotherapy para sa cancer , ay isinasagawa sa mga kurso: ang gamot ay ibinibigay sa loob ng ilang araw nang sunud-sunod, na sinusundan ng pahinga upang maibalik ang katawan. Karaniwang umuulit ang mga pag-ikot tuwing tatlo hanggang apat na linggo.

Ang mga sumusunod na gamot ay ginagamit (at ang kanilang kumbinasyon): Cyclophosphamide, Cisplatin o Carboplatin, Doxorubicin (Adriamycin), Vincristine, Etoposide.

Kasama sa mga karaniwang side effect  ng mga chemotherapy na gamot  ang pagkawala ng buhok, pagkawala ng gana, pagtaas ng pagkapagod, pagduduwal at pagsusuka, mga ulser sa bibig, pagtatae, o paninigas ng dumi. Ang chemotherapy ay maaaring negatibong makakaapekto sa bone marrow at makapukaw ng pagbawas sa bilang ng mga selula ng dugo. 

Sa target na immunotherapy (naglalayon sa GD2 tumor antigen), ang mga gamot mula sa pangkat ng mga monoclonal antibodies (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) at Naxitamab ay ginagamit. Ang mga ito ay pinangangasiwaan sa pamamagitan ng tuluy-tuloy na pagbubuhos, kasama ng granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF cytokine) at interleukin-2.

Ang mga side effect ng mga gamot na ito ay makikita sa anyo ng sakit (kadalasang napakalubha), pagbaba ng presyon ng dugo, palpitations, igsi ng paghinga (na may posibleng pamamaga ng mga daanan ng hangin), lagnat, pagduduwal, pagsusuka at pagtatae, mga pagbabago sa cellular at mineral. Komposisyon ng dugo.

Upang mabawasan ang panganib ng pag-ulit ng kanser pagkatapos ng high-dose chemotherapy at stem cell transplantation, ang mga batang may mataas na panganib na neuroblastoma ay ginagamot ng systemic retinodes, 13-cis-retinoic acid (Isotretinoin). [2]

Kirurhiko paggamot ng neuroblastoma - pag-alis ng tumor, halimbawa, bukas na adrenalectomy o laparoscopic resection ng adrenal neuroblastoma; lymphedectomy  (pag-alis ng mga apektadong lymph node), atbp. [3]

Para sa high-risk neuroblastoma, maaaring ibigay ang  radiation therapy . [4]

Pag-iwas

Dahil sa mga sanhi ng neuroblastoma sa mga bata, ang tanging paraan upang maiwasan ito ay maaaring genetic counseling kapag nagpaplano ng pagbubuntis. Ngunit dapat tandaan na ang tumor na ito ay nauugnay sa minanang mutasyon lamang sa 1-2% ng mga kaso.

Pagtataya

Ang neuroblastoma ng kamusmusan ay may kakayahang kusang bumagsak.

Prognostic marker 

• Ang mga high-risk na tumor, pati na rin ang neuroblastoma sa mga bata sa lahat ng pangkat ng edad at lahat ng mga yugto (maliban sa yugto 4S) - na may tumaas na pagpapahayag ng N-MYC gene at pagpapalakas ng N-Myc oncogene - ay may hindi kanais-nais na pagbabala na nakakaapekto sa pag-asa sa buhay.
• Ang pagkakaroon ng mga tumor cell na kulang sa ilang bahagi ng chromosome 1 o 11 (kilala bilang 1p o 11q na pagtanggal) ay nagbibigay ng hindi gaanong kanais-nais na pagbabala. Ang pagkakaroon ng dagdag na bahagi ng chromosome 17 (pagtaas ng 17q) ay nauugnay din sa mas masamang pagbabala.
• Ang mga selulang neuroblastoma na may mas maraming DNA ay may mas mahusay na pagbabala, lalo na sa mga batang wala pang 2 taong gulang.
• Ang mga neuroblastoma na mayroong mas maraming neurotrophin receptor, lalo na ang nerve growth factor receptor na TrkA, ay may mas kanais-nais na pagbabala. 

Ang kaligtasan ng buhay ng grupo ng kanser sa pagkabata (COG) ay nasa panganib 

• Low-risk group: Ang mga bata sa low-risk group ay may 5-year survival rate na higit sa 95%.
• Intermediate risk group: Ang mga bata sa intermediate risk group ay may 5-taong survival rate na 90% hanggang 95%.
• High-risk group: Ang mga high-risk na bata ay may 5-year survival rate na humigit-kumulang 50%.

Humigit-kumulang 15% ng pagkamatay ng kanser sa mga bata ay nauugnay sa neuroblastoma. Sa high-risk malignancy na ito, ang mga pagkakataon ng pangmatagalang kaligtasan ay hindi lalampas sa 40%. Ang kabuuang limang taong survival rate ay 67-74%, sa pangkat ng edad mula isa hanggang apat na taon - 43%, at para sa neuroblastoma na nasuri sa unang taon ng buhay - higit sa 80%.