Pinaghalong cryoglobulinemia at pinsala sa bato

Ang mixed cryoglobulinemia ay isang espesyal na uri ng systemic small vessel vasculitis na nailalarawan sa pamamagitan ng deposition ng cryoglobulins sa vessel wall at kadalasang ipinakikita ng mga sugat sa balat sa anyo ng purpura at renal glomeruli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Mga sanhi halo-halong cryoglobulinemia

Sa kasalukuyan, ang terminong "mahahalagang cryoglobulinemia" ay dapat isaalang-alang na may kondisyon, dahil ang sanhi ng halo-halong cryoglobulinemia ay malinaw na itinatag - ito ay mga impeksyon sa viral. Sa karamihan ng mga kaso, ang cryoglobulinemia ay nauugnay sa HCV, at ang papel ng iba pang mga virus (Epstein-Barr, hepatitis A at B) ay hindi gaanong makabuluhan. Sa mga pasyenteng nahawaan ng HCV, ang dalas ng pagtuklas ng cryoglobulinemia ay nag-iiba mula 34 hanggang 54%. Sa halo-halong cryoglobulinemia, ang mga marker ng impeksyon sa HCV ay napansin sa dugo sa 63-76% ng mga kaso, at sa cryoprecipitates - sa 75-99% ng mga kaso.

Ang HCV ay pinaniniwalaang nagpapasigla sa paglaganap ng isang partikular na clone ng B lymphocytes na gumagawa ng polyclonal (IgM) o monoclonal (IgMic) rheumatoid factor. Ang pagbubuklod ng huli sa dugo o in situ sa IgG (sa impeksyon ng HCV, ang IgG ay nagpapakita ng mga katangian ng mga antibodies sa HCV) ay humahantong sa pagbuo ng type II cryoglobulins, ang pagtitiwalag kung saan sa dingding ng mga maliliit na sisidlan, kabilang ang mga glomerular capillaries, ay sinamahan ng pagkonsumo ng mga pandagdag na bahagi, na nagdudulot ng pinsala sa vascular wall at ang pag-unlad ng pamamaga.

Ito ay naka-out na ang monoclonal IgMic rheumatoid factor ng mixed cryoglobulins ay may kakayahang magbigkis sa fibronectin ng mesangial matrix ng glomeruli, na nagpapaliwanag ng mataas na nephritogenicity ng type II cryoglobulins. Ang pinsala sa bato ay nabanggit sa parehong uri ng halo-halong cryoglobulinemia, ngunit sa uri II - 3 beses na mas madalas.

Hindi tulad ng uri III, kung saan ang mga pagpapakita ng bato ay hindi tiyak, ang uri II na may monoclonal IgMic ay bubuo ng glomerulonephritis na may mga espesyal na tampok na morphological, na nagpapahintulot na ito ay isaalang-alang bilang isang hiwalay na variant ng glomerulonephritis - cryoglobulinemic.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pathogenesis

Sa morphologically, ang cryoglobulinemic glomerulonephritis ay isang variant ng mesangiocapillary glomerulonephritis na halos eksklusibo na nauugnay sa type II mixed cryoglobulinemia at nailalarawan sa pamamagitan ng mga tampok na naiiba ito mula sa parehong idiopathic mesangiocapillary glomerulonephritis type I at diffuse proliferative lupus nephritis. Kabilang dito ang:

• Napakalaking paglusot ng glomeruli ng mga leukocytes, na nakararami sa mga monocytes/macrophages, na nagdudulot ng malinaw na paglaganap ng endocapillary.
• Ang pagkakaroon ng tinatawag na "intraluminal" thrombi sa glomerular capillaries - amorphous eosinophilic PAS-positibong deposito ng iba't ibang laki, katabi ng panloob na ibabaw ng capillary wall at madalas na ganap na humahadlang sa lumen ng mga capillary. Ang pamamaraan ng immunofluorescence ay nagsiwalat ng pagkakaroon ng mga cryoglobulin na kapareho ng mga nagpapalipat-lipat sa komposisyon ng mga intracapillary na deposito na ito. Ang electron microscopy ay nagpapakita ng fibrillar o microtubular na istraktura ng mga deposito na ito, na kapareho ng cryoprecipitate na nakuha mula sa parehong pasyente sa vitro.
• Doble-walled glomerular basement membrane dahil sa interposisyon ng mga monocytes/macrophage sa pagitan ng glomerular basement membrane at endothelial cells o bagong nabuong materyal na parang lamad. Ang double-walled glomerular basement membrane ay mas malinaw sa cryoglobulinemic glomerulonephritis kaysa sa mesangiocapillary glomerulonephritis, kung saan ito ay nagreresulta mula sa interposition ng mesangial cells. Humigit-kumulang 30% ng mga pasyente na may cryoglobulinemic glomerulonephritis ay may mga tampok ng vasculitis ng maliliit at katamtamang laki ng mga arterya, na nailalarawan sa pamamagitan ng fibrinoid necrosis at monocytic infiltration ng pader ng daluyan. Ang renal vasculitis ay maaaring mangyari sa kawalan ng glomerular involvement at kadalasang nauugnay sa kalubhaan ng purpura o vasculitis ng mesenteric arteries.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Mga sintomas halo-halong cryoglobulinemia

Ang mga sintomas ng mixed cryoglobulinemia ay kinabibilangan ng pag-unlad ng cryoglobulinemic vasculitis, na sinusunod sa 50-67% ng mga pasyente, sa karaniwan pagkatapos ng 15 taon ng impeksyon sa HCV. Ang cryoglobulinemic vasculitis ay kadalasang nabubuo sa mga kababaihan, sa karamihan ng mga kaso sa edad na 40-50 taon. Ang mga sintomas ng cryoglobulinemic vasculitis ay nailalarawan sa pamamagitan ng makabuluhang polymorphism. Ang pinakakaraniwan ay ang nadarama na purpura sa balat ng mas mababang paa't kamay, kung minsan ay may ulceration, arthralgia, Raynaud's syndrome, at peripheral polyneuropathy. Ang sakit sa tiyan syndrome (na humahantong sa ilang mga kaso sa mga interbensyon sa kirurhiko) at hepatosplenomegaly ay katangian din. Ang Sjögren's syndrome at lymphadenopathy ay mas madalas na sinusunod.

Pinsala sa bato sa magkahalong cryoglobulinemia

Ang glomerulonephritis ay ang pinakakaraniwang visceritis, na sinusunod sa 35-50% ng mga pasyente na may halo-halong cryoglobulinemia. Ang mga sintomas ng magkahalong cryoglobulinemia at pinsala sa bato ay kadalasang lumilitaw ilang buwan o taon pagkatapos ng mga unang palatandaan ng sakit (purpura, arthralgia), ngunit sa ilang mga pasyente ang glomerulonephritis ay pinagsama sa mga sintomas ng extrarenal na nasa simula ng cryoglobulinemia. Sa mga bihirang kaso, ang pag-unlad ng glomerulonephritis ay nauuna sa iba pang mga pagpapakita ng halo-halong cryoglobulinemia (nephritic mask). Ang proseso ng bato ay nagpapakita ng sarili bilang acute nephritic syndrome sa halos isang-kapat ng mga pasyente, nephrotic syndrome sa 20%, at higit sa 50% ay may katamtamang urinary syndrome, na ipinakita ng proteinuria at erythrocyturia. Sa mas mababa sa 5% ng mga pasyente, ang glomerulonephritis mula sa simula ay nakakakuha ng isang mabilis na progresibong kurso o mga debut bilang oliguric acute renal failure. Ang mga pasyente na may cryoglobulinemic glomerulonephritis ay nakakaranas ng maaga at, sa karamihan ng mga kaso, malubhang arterial hypertension, ang mga komplikasyon nito (acute myocardial infarction, stroke) ay maaaring magdulot ng kamatayan sa mga pasyente.

Ang kurso ng glomerulonephritis sa halo-halong cryoglobulinemia ay pabagu-bago. Halos isang katlo ng mga pasyente, lalo na sa pagkakaroon ng acute nephritic syndrome, ay nakakamit ng pagpapatawad ng proseso ng bato sa loob ng ilang araw hanggang ilang linggo. Sa karamihan ng mga kaso, ang isang matatag na kurso ng nephritis na may minimal na urinary syndrome at normal na pag-andar ng bato ay nabanggit. Sa 20% ng mga pasyente, ang glomerulonephritis ay nakakakuha ng isang wave-like course na may madalas na pagbabalik ng talamak na nephritic syndrome, na magkakasabay, bilang isang panuntunan, na may isang exacerbation ng vasculitis at isang pagbabalik ng mga sintomas ng extrarenal. Ang pag-unlad ng cryoglobulinemic glomerulonephritis na may pag-unlad ng terminal renal failure ay bihirang nabanggit (10% ng mga kaso), bilang panuntunan, sa mga pasyente na may patuloy na mataas o pagtaas ng cryoglobulinemia. Ito ay pinaniniwalaan na ang kalubhaan ng pinsala sa bato sa cryoglobulinemic vasculitis ay karaniwang hindi nauugnay sa antas ng cryoglobulinemia, gayunpaman, sa pag-aaral ng NA. Mukhina, LV Kozlovskaya ay nagtatag ng mataas na dalas ng mabilis na progresibong glomerulonephritis at nephrotic syndrome na may mataas na antas ng type II cryoglobulins (higit sa 1 mg/ml).

Mga Form

Ang mga cryoglobulin ay mga serum immunoglobulin na may pag-aari ng nababaligtad na malamig na pag-ulan. Depende sa komposisyon, mayroong 3 uri ng cryoglobulins.

• Ang type I cryoglobulins ay monoclonal immunoglobulins, na nakararami sa klase ng IgM; ang ganitong uri ng cryoglobulin, na matatagpuan sa multiple myeloma o Waldenstrom's disease, ay bihirang nagdudulot ng pinsala sa bato.
• Ang mga cryoglobulin ng mga uri II at III ay halo-halong, dahil binubuo sila ng hindi bababa sa 2 immunoglobulins, ang isa sa mga ito (polyclonal IgG) ay gumaganap bilang isang antigen, at ang isa pa, na isang antibody, ay isang immunoglobulin na nakatali dito (anti-IgG), kadalasan ng klase ng IgM, na may aktibidad na rheumatoid factor. Ang komposisyon ng cryoglobulins sa uri II ay kinabibilangan ng monoclonal IgM (naglalaman ng pangunahing isang uri ng light chain - k), sa uri III - polyclonal (naglalaman ng k- at X-light chain).

Ang magkahalong cryoglobulinemia na uri II at III ay maaaring bumuo sa isang bilang ng mga nakakahawang sakit at autoimmune, at sa kasong ito ito ay tinatawag na pangalawang halo-halong cryoglobulinemia. Hanggang kamakailan lamang, sa halos 30% ng mga pasyente, hindi posible na magtatag ng koneksyon sa pagitan ng cryoglobulinemia at isa pang patolohiya, na humantong sa paglitaw ng terminong "mahahalagang cryoglobulinemia". Ang mahahalagang cryoglobulinemia ay inilarawan ni M. Meltzer noong 1966 bilang isang sindrom kabilang ang pangkalahatang kahinaan, purpura, arthralgia (Meltzer's triad) kasama ng cryoglobulinemia type II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostics halo-halong cryoglobulinemia

Mga diagnostic sa laboratoryo ng halo-halong cryoglobulinemia

Ang diagnosis ng mixed cryoglobulinemia ay nagsasangkot ng pagtuklas ng mga cryoglobulin sa serum ng dugo (antas ng cryocrit na higit sa 1%). Ang IgM rheumatoid factor ay madalas na nakikita sa mataas na titer. Ang cryoglobulinemic vasculitis ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagbawas sa kabuuang aktibidad ng hemolytic ng mga pandagdag sa CH50, C4 at Clq na mga bahagi na may normal na nilalaman ng C3, isang pagbaba kung saan ay tipikal para sa non-cryoglobulinemic mesangiocapillary glomerulonephritis.

Ang malaking halaga ng diagnostic ay ang pagtuklas ng mga marker ng hepatitis C sa serum ng dugo: HCV antibodies at HCV RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Paggamot halo-halong cryoglobulinemia

Para sa paggamot ng aktibong cryoglobulinemic glomerulonephritis (acute nephritic at/o nephrotic syndrome na may mabilis na pag-unlad ng pagkabigo sa bato), immunosuppressive therapy (isang kumbinasyon ng glucocorticoids at cytostatics) at plasmapheresis (cryopheresis) ay dapat na inireseta.

• Ang paggamot ng halo-halong cryoglobulinemia na may glucocorticoids ay nagsisimula sa intravenous administration ng ultra-high doses (1 g ng methylprednisolone) sa loob ng 3 araw, na sinusundan ng paglipat sa oral administration ng prednisolone sa 1 mg/kg ng body weight bawat araw sa loob ng 4 na linggo, pagkatapos nito ang dosis ng gamot ay unti-unting nabawasan sa isang maintenance na dosis, na pinapanatili ng ilang buwan. Ang cyclophosphamide ay inireseta sa isang dosis na 2 mg/kg ng timbang ng katawan bawat araw sa loob ng hindi bababa sa 4 na buwan o bilang pulse therapy sa 800-1000 mg intravenously sa pagitan ng 3-4 na linggo hanggang sa maalis ang acute nephritic o nephrotic syndromes. Ang dosis ng cyclophosphamide ay nakasalalay sa estado ng pag-andar ng bato: kung ang nilalaman ng creatinine sa dugo ay higit sa 450 μmol / l, ito ay nabawasan ng 50%.
• Ang plasmapheresis o cryoapheresis ay ginaganap 3 beses sa isang linggo sa loob ng 2-3 linggo lamang kasabay ng aktibong immunosuppressive therapy, na tumutulong upang maiwasan ang pagbuo ng rebound syndrome, na posible pagkatapos ng pagwawakas ng mga pamamaraan dahil sa pagtaas ng cryocrit.

Sa kasalukuyan, ang diskarte sa paggamot ng cryoglobulinemic vasculitis, kabilang ang glomerulonephritis, ay nagbago, na pinadali ng pagkakakilanlan ng isang link sa pagitan ng cryoglobulinemia at impeksyon sa HCV. Ito ay pinaniniwalaan na ang etiotropic na paggamot ng halo-halong cryoglobulinemia, na naglalayong puksain ang virus, ay hahantong sa paglaho ng cryoglobulinemia at ang mga klinikal na pagpapakita ng vasculitis na dulot nito. Para sa layuning ito, inirerekumenda na magreseta ng mga gamot na alpha-interferon bilang monotherapy o kasama ng ribavirin. Mas mainam, ang pangmatagalang (para sa 12 buwan) na paggamot na may mga gamot na alpha-interferon sa isang dosis na 5 milyong IU araw-araw kasama ng ribavirin (1000-1200 mg/araw).

Ang isang bilang ng mga pag-aaral sa pagiging epektibo ng mga antiviral na gamot sa cryoglobulinemic vasculitis na nauugnay sa HCV ay nagpakita na pinapabuti nila ang kurso ng proseso ng balat, humantong sa pag-aalis ng mga marker ng HCV, isang pagbaba sa antas ng cryocrit at isang pagtaas sa CH-50, ngunit hindi nakakaapekto sa aktibidad ng glomerulonephritis at hindi pinipigilan ang pag-unlad nito.

Bilang karagdagan, ang positibong epekto ay panandalian. Ang paghinto ng therapy ay nagresulta sa mga pagbabalik ng viremia at sinamahan ng isang mataas na dalas ng mga exacerbations ng cryoglobulinemic vasculitis sa susunod na 3-6 na buwan. Kaugnay nito, inirerekomenda ang antiviral therapy para sa mga pasyenteng may HCV-associated cryoglobulinemic nephritis na may malubhang urinary syndrome na walang renal dysfunction o may mga unang palatandaan ng renal failure. Ang mga pasyente na may aktibong cryoglobulinemic nephritis na nauugnay sa HCV, na ipinakita ng talamak na nephritic o nephrotic syndromes at mabilis na pagtaas ng pagkabigo sa bato, ay ipinahiwatig para sa mga glucocorticoids at cytostatic na gamot kasama ng plasmapheresis.

Pagtataya

Mayroong 2 grupo ng prognostic na pamantayan para sa cryoglobulinemic glomerulonephritis na nauugnay sa hepatitis C virus: klinikal at morphological.

• Ang mga klinikal na kadahilanan ng hindi kanais-nais na pagbabala ng halo-halong cryoglobulinemia ay kinabibilangan ng edad na higit sa 50 taon, kasarian ng lalaki, kumbinasyon ng impeksyon sa HBV at HCV, mga palatandaan ng viral replication, cirrhosis ng atay, paulit-ulit na cutaneous purpura, arterial hypertension, konsentrasyon ng creatinine sa dugo na higit sa 130 μmol/l sa simula ng sakit, higit sa 1 antas ng cryocritcomplementemia.
• Ang mga morphological sign ng nephritis tulad ng intracapillary thrombi, malubhang monocytic infiltration ng glomeruli, at acute vasculitis ng intrarenal arteries ay nauugnay sa isang hindi kanais-nais na pagbabala ng mixed cryoglobulinemia.

[ 30 ], [ 31 ]