Talamak na hepatitis na dulot ng droga

Ang talamak na drug-induced hepatitis ay nabubuo sa maliit na bahagi lamang ng mga pasyente na umiinom ng mga gamot at nangyayari humigit-kumulang 1 linggo pagkatapos ng pagsisimula ng paggamot. Ang posibilidad na magkaroon ng talamak na hepatitis na dulot ng droga ay kadalasang imposibleng mahulaan. Hindi ito nakasalalay sa dosis, ngunit tumataas sa paulit-ulit na paggamit ng gamot.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Isoniazid

Ang matinding pinsala sa atay ay inilarawan sa 19 sa 2231 malulusog na empleyado na niresetahan ng isoniazid dahil sa isang positibong pagsusuri sa tuberculin. Ang mga sintomas ng pinsala ay lumitaw sa loob ng 6 na buwan pagkatapos simulan ang gamot; nagkakaroon ng jaundice sa 13 pasyente, at 2 pasyente ang namatay.

Pagkatapos ng acetylation, ang isoniazid ay na-convert sa hydrazine, kung saan, sa ilalim ng pagkilos ng lysing enzymes, isang malakas na acetylating substance ang nabuo, na nagiging sanhi ng nekrosis sa atay.

Ang nakakalason na epekto ng isoniazid ay pinahusay kapag kinuha nang sabay-sabay sa mga enzyme inducers, tulad ng rifampicin, pati na rin sa alkohol, anesthetics at paracetamol. Ang mortalidad ay tumataas nang malaki kapag ang isoniazid ay pinagsama sa pyrazinamide. Kasabay nito, pinapabagal ng PAS ang synthesis ng enzyme at, marahil, ipinaliliwanag nito ang relatibong kaligtasan ng kumbinasyon ng PAS at isoniazid na dating ginamit sa paggamot sa tuberculosis.

Sa mga taong "mabagal" na acetylator, ang aktibidad ng enzyme N-acetyltransferase ay nabawasan o wala. Hindi alam kung paano nakakaapekto ang kakayahang mag-acetylate sa hepatotoxicity ng isoniazid, gayunpaman, ito ay itinatag na sa Hapon, ang "mabilis" na acetylator ay mas sensitibo sa isoniazid.

Ang pinsala sa atay ay maaaring mangyari sa pakikilahok ng mga mekanismo ng immune. Gayunpaman, ang mga allergic manifestations ay hindi sinusunod, at ang dalas ng subclinical na pinsala sa atay ay napakataas - mula 12 hanggang 20%.

Sa unang 8 linggo ng paggamot, ang isang pagtaas sa aktibidad ng transaminase ay madalas na sinusunod. Ito ay karaniwang walang sintomas, at kahit na sa patuloy na pangangasiwa ng isoniazid, ang kanilang aktibidad ay kasunod na bumababa. Gayunpaman, ang aktibidad ng transaminase ay dapat matukoy bago at pagkatapos ng pagsisimula ng paggamot pagkatapos ng 4 na linggo. Kung ito ay tumaas, ang mga pagsusuri ay paulit-ulit sa pagitan ng 1 linggo. Kung ang aktibidad ng transaminase ay patuloy na tumaas, ang gamot ay dapat na ihinto.

Mga klinikal na pagpapakita

Ang matinding hepatitis ay kadalasang nabubuo sa mga taong mahigit sa 50 taong gulang, lalo na sa mga kababaihan. Pagkatapos ng 2-3 buwan ng paggamot, maaaring lumitaw ang mga di-tiyak na sintomas: anorexia at pagbaba ng timbang. Ang jaundice ay bubuo pagkatapos ng 1-4 na linggo.

Matapos ihinto ang gamot, ang hepatitis ay kadalasang nalulunasan nang mabilis, ngunit kung ang jaundice ay bubuo, ang dami ng namamatay ay umabot sa 10%.

Ang kalubhaan ng hepatitis ay tumataas nang malaki kung ang gamot ay ipagpapatuloy pagkatapos ng mga klinikal na pagpapakita o pagtaas ng aktibidad ng transaminase. Kung higit sa 2 buwan ang lumipas mula nang magsimula ang paggamot, mas malala ang hepatitis. Ang malnutrisyon at alkoholismo ay nagpapalala sa pinsala sa atay.

Ang biopsy sa atay ay nagpapakita ng talamak na hepatitis. Ang patuloy na paggamit ng gamot ay nagtataguyod ng paglipat ng talamak na hepatitis sa talamak. Ang paghinto ng gamot ay tila pinipigilan ang karagdagang pag-unlad ng sugat.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicin

Ang rifampicin ay kadalasang ginagamit kasama ng isoniazid. Ang Rifampicin mismo ay maaaring maging sanhi ng banayad na hepatitis, ngunit ito ay kadalasang nangyayari bilang isang pagpapakita ng isang pangkalahatang reaksiyong alerdyi.

Methyldopa

Sa panahon ng paggamot sa methyldopa, ang isang pagtaas sa aktibidad ng transaminase, na kadalasang nawawala kahit na sa patuloy na paggamit ng gamot, ay inilarawan sa 5% ng mga kaso. Ang pagtaas na ito ay maaaring dahil sa pagkilos ng isang metabolite, dahil ang methyldopa ay maaaring ma-convert sa isang malakas na arylating agent sa microsomes ng tao.

Bilang karagdagan, ang mga mekanismo ng immune ng hepatotoxicity ng gamot na nauugnay sa pag-activate ng mga metabolite at ang paggawa ng mga tiyak na antibodies ay posible.

Ang sugat ay mas madalas na sinusunod sa mga babaeng postmenopausal na kumukuha ng methyldopa nang higit sa 1-4 na linggo. Karaniwang nagkakaroon ng hepatitis sa unang 3 buwan ng paggamot. Maaaring mauna ang hepatitis ng panandaliang lagnat. Ang biopsy sa atay ay nagpapakita ng bridging at multilobular necrosis. Sa talamak na yugto, ang isang nakamamatay na kinalabasan ay posible, ngunit ang kondisyon ng mga pasyente ay karaniwang bumubuti pagkatapos ng paghinto ng gamot.

Iba pang mga gamot na antihypertensive

Ang metabolismo ng iba pang mga antihypertensive na gamot, tulad ng debrisoquine, ay tinutukoy ng genetic polymorphism ng cytochrome P450-II-D6. Ang hepatotoxicity ng metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol at hydralazine derivatives ay naitatag.

Ang Enalapril (isang angiotensin-converting enzyme inhibitor) ay maaaring magdulot ng hepatitis na may eosinophilia. Ang Verapamil ay maaari ding maging sanhi ng isang reaksyon na kahawig ng talamak na hepatitis.

Halothane

Ang pinsala sa atay na dulot ng halothane ay napakabihirang at ito ay banayad, na ipinapakita lamang sa pamamagitan ng pagtaas ng aktibidad ng transaminase, o fulminant (karaniwan ay sa mga pasyenteng nalantad na sa halothane).

Mekanismo

Ang hepatotoxicity ng mga produkto ng mga reaksyon ng pagbabawas ay nagdaragdag sa hypoxemia. Ang mga produkto ng mga reaksyon ng oksihenasyon ay aktibo din. Ang mga aktibong metabolite ay nagdudulot ng lipid peroxidation at hindi aktibo ng mga enzyme na nagsisiguro ng metabolismo ng gamot.

Ang Halothane ay naipon sa adipose tissue at dahan-dahang inilalabas; Ang halothane hepatitis ay kadalasang nabubuo sa konteksto ng labis na katabaan.

Isinasaalang-alang ang pag-unlad ng halothane hepatitis, bilang isang panuntunan, na may paulit-ulit na pangangasiwa ng gamot, pati na rin ang likas na katangian ng lagnat at pag-unlad ng eosinophilia at mga pantal sa balat sa ilang mga kaso, posible na ipalagay ang paglahok ng mga mekanismo ng immune. Sa halothane hepatitis, ang mga tiyak na antibodies sa mga microsomal na protina ng atay, na nagbubuklod sa mga metabolite ng halothane, ay nakita sa suwero.

Ang pagtaas ng lymphocyte cytotoxicity ay sinusunod sa mga pasyente at mga miyembro ng kanilang pamilya. Ang matinding pambihira ng fulminant hepatitis ay nagmumungkahi na ang mga indibidwal na may predisposed ay maaaring mag-biotransform ng gamot sa pamamagitan ng hindi pangkaraniwang mekanismo at/o magkaroon ng pathological na reaksyon ng tissue sa polar halothane metabolites.

Mga klinikal na pagpapakita

Sa mga pasyente na sumasailalim sa paulit-ulit na halothane anesthesia, ang halothane hepatitis ay mas madalas na nabubuo. Ang panganib ay lalong mataas sa napakataba na matatandang kababaihan. Ang pinsala sa atay ay posible rin sa mga bata.

Kung ang isang nakakalason na reaksyon ay bubuo sa unang pangangasiwa ng halothane, lagnat, kadalasang may panginginig, sinamahan ng karamdaman, hindi tiyak na mga sintomas ng dyspeptic at sakit sa kanang itaas na kuwadrante ng tiyan, ay lilitaw nang hindi mas maaga kaysa sa 7 araw (mula 8 hanggang 13 araw) pagkatapos ng operasyon. Sa kaso ng maramihang halothane anesthesia, ang pagtaas ng temperatura ay nabanggit sa ika-1-11 araw pagkatapos ng operasyon. Ang jaundice ay bubuo sa lalong madaling panahon pagkatapos ng lagnat, karaniwan ay 10-28 araw pagkatapos ng unang pagbibigay ng halothane at 3-17 araw sa kaso ng paulit-ulit na halothane anesthesia. Ang pagitan ng oras sa pagitan ng lagnat at ang paglitaw ng paninilaw ng balat, humigit-kumulang katumbas ng 1 linggo, ay may halaga ng diagnostic at nagbibigay-daan upang ibukod ang iba pang mga sanhi ng postoperative jaundice.

Ang bilang ng puting selula ng dugo ay karaniwang normal, na may paminsan-minsang eosinophilia. Ang mga antas ng serum bilirubin ay maaaring napakataas, lalo na sa mga nakamamatay na kaso, ngunit sa 40% ng mga pasyente ay hindi sila lalampas sa 170 μmol/L (10 mg%). Ang halothane hepatitis ay maaari ding mangyari nang walang jaundice. Ang aktibidad ng transaminase ay katulad ng nakikita sa viral hepatitis. Ang aktibidad ng serum alkaline phosphatase ay minsan ay maaaring tumaas nang malaki. Ang dami ng namamatay ay tumataas nang malaki kasama ng jaundice. Natuklasan ng isang pag-aaral na 139 (46%) ng 310 pasyente na may halothane hepatitis ang namatay. Kung ang coma ay bubuo at ang mga antas ng IIb ay tumaas nang malaki, halos walang pagkakataon na gumaling.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mga pagbabago sa atay

Ang mga pagbabago sa atay ay maaaring hindi naiiba sa mga katangian ng talamak na viral hepatitis. Ang etiology ng droga ay maaaring pinaghihinalaang batay sa leukocyte infiltration ng sinusoids, ang pagkakaroon ng granulomas at mga pagbabago sa mataba. Ang nekrosis ay maaaring submassive at confluent o massive.

Bilang karagdagan, sa unang linggo, ang pattern ng pinsala sa atay ay maaaring pare-pareho sa direktang pinsala ng mga metabolite na may napakalaking nekrosis ng zone 3 hepatocytes, na sumasaklaw sa dalawang-katlo o higit pa sa bawat acinus.

Kung may kaunting hinala ng kahit na banayad na reaksyon pagkatapos ng unang halothane anesthesia, ang muling pangangasiwa ng halothane ay hindi tinatanggap. Bago magbigay ng anumang iba pang pampamanhid, ang medikal na kasaysayan ng pasyente ay dapat na maingat na pag-aralan.

Ang paulit-ulit na halothane anesthesia ay maaaring ibigay nang hindi mas maaga kaysa sa 6 na buwan pagkatapos ng una. Kung kailangan ang operasyon bago ang panahong ito, dapat gumamit ng isa pang pampamanhid.

Ang enflurane at isoflurane ay na-metabolize sa mas maliit na lawak kaysa sa halothane, at ang kanilang mahinang solubility sa dugo ay nagreresulta sa kanilang mabilis na paglabas sa exhaled air. Dahil dito, mas kaunting mga nakakalason na metabolite ang nabuo. Gayunpaman, sa paulit-ulit na paggamit ng isoflurane, ang pagbuo ng FPN ay nabanggit. Kahit na ang mga kaso ng pinsala sa atay ay inilarawan pagkatapos ng pangangasiwa ng enflurane, ang mga ito ay napakabihirang pa rin. Sa kabila ng kanilang mataas na halaga, ang mga gamot na ito ay mas mainam kaysa halothane, ngunit hindi sila dapat gamitin sa maikling pagitan. Pagkatapos ng halothane hepatitis, nananatili ang mga antibodies na maaaring "kilalanin" ang mga metabolite ng enflurane. Samakatuwid, ang pagpapalit ng halothane ng enflurane sa panahon ng paulit-ulit na kawalan ng pakiramdam ay hindi magbabawas sa panganib ng pinsala sa atay sa mga pasyente na may predisposisyon.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketoconazole (nizoral)

Ang mga klinikal na makabuluhang reaksyon sa atay sa panahon ng paggamot na may ketoconazole ay napakabihirang. Gayunpaman, ang nababaligtad na pagtaas sa aktibidad ng transaminase ay sinusunod sa 5-10% ng mga pasyente na kumukuha ng gamot na ito.

Ang sugat ay sinusunod pangunahin sa mga matatandang pasyente (average na edad 57.9 taon), mas madalas sa mga kababaihan, kadalasang may tagal ng paggamot na higit sa 4 na linggo; ang pag-inom ng gamot nang mas mababa sa 10 araw ay hindi nagiging sanhi ng isang nakakalason na reaksyon. Ang pagsusuri sa histological ay madalas na nagpapakita ng cholestasis, na maaaring magdulot ng kamatayan.

Ang reaksyon ay idiosyncratic ngunit hindi immune-mediated, dahil ang lagnat, pantal, eosinophilia, o granulomatosis ay bihirang naroroon. Dalawang pagkamatay ang naiulat mula sa napakalaking nekrosis ng atay, pangunahin sa zone 3 acinus.

Ang hepatotoxicity ay maaari ding katangian ng mas modernong mga ahente ng antifungal - fluconazole at itraconazole.

Mga gamot na cytotoxic

Ang hepatotoxicity ng mga gamot na ito at ang VOB ay tinalakay na sa itaas.

Ang Flutamide, isang antiandrogen na gamot na ginagamit sa paggamot sa kanser sa prostate, ay maaaring maging sanhi ng parehong hepatitis at cholestatic jaundice.

Ang talamak na hepatitis ay maaaring sanhi ng cyproterone at etoposide.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Mga gamot na nakakaapekto sa nervous system

Ang Tacrine, isang gamot na ginagamit sa paggamot sa Alzheimer's disease, ay nagdudulot ng hepatitis sa hanggang 13% ng mga pasyente. Ang pagtaas ng aktibidad ng transaminase, kadalasan sa loob ng unang 3 buwan ng paggamot, ay sinusunod sa kalahati ng mga pasyente. Ang mga klinikal na pagpapakita ay bihira.

Kapag ang gamot ay itinigil, ang aktibidad ng transaminase ay bumababa, at kapag ito ay ipinagpatuloy, kadalasan ay hindi ito lumalampas sa pamantayan, na nagmumungkahi ng posibilidad ng pagbagay ng atay sa tacrine. Walang mga kaso ng kamatayan mula sa hepatotoxic effect ng gamot na inilarawan; gayunpaman, ang aktibidad ng transaminase ay dapat na subaybayan sa unang 3 buwan ng paggamot sa tacrine.

Ang Pemoline, isang central nervous system stimulant na ginagamit sa mga bata, ay nagdudulot ng talamak na hepatitis (marahil dahil sa isang metabolite) na maaaring nakamamatay.

Ang Disulfiram, na ginagamit upang gamutin ang talamak na alkoholismo, ay nagdudulot ng talamak na hepatitis, kung minsan ay nakamamatay.

Glafenine. Ang reaksyon ng atay sa analgesic na ito ay bubuo sa loob ng 2 linggo hanggang 4 na buwan pagkatapos ng pagsisimula ng paggamot. Sa klinika, ito ay kahawig ng reaksyon sa cinchophen. Sa 12 pasyente na may nakakalason na reaksyon sa glafenine, 5 ang namatay.

Clozapine: Ang gamot na ito na ginagamit upang gamutin ang schizophrenia ay maaaring maging sanhi ng FP.

Mga paghahanda ng nikotinic acid na pinalawig na pinakawalan (niacin)

Maaaring magkaroon ng hepatotoxic na epekto ang mga paghahanda ng nikotinic acid na pinalawig (hindi tulad ng mga kristal na anyo).

Ang isang nakakalason na reaksyon ay bubuo 1-4 na linggo pagkatapos magsimula ng paggamot sa isang dosis na 2-4 mg / araw, nagpapakita ng sarili bilang psychosis at maaaring nakamamatay.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Mga sintomas ng talamak na hepatitis na dulot ng droga

Sa pre-icteric period, lumilitaw ang mga di-tiyak na sintomas ng pinsala sa gastrointestinal tract, na sinusunod sa talamak na hepatitis. Sinusundan ito ng paninilaw ng balat, na sinamahan ng pagkawala ng kulay ng dumi at maitim na ihi, pati na rin ang isang pinalaki at masakit na atay. Ang biochemical testing ay nagpapakita ng mas mataas na aktibidad ng mga enzyme sa atay, na nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng hepatocyte cytolysis. Ang antas ng γ-globulins sa serum ay tumataas.

Sa mga gumagaling na pasyente, ang antas ng serum bilirubin ay nagsisimulang bumaba mula sa ika-2-3 linggo. Sa isang hindi kanais-nais na kurso, ang atay ay lumiliit at ang pasyente ay namatay sa pagkabigo sa atay. Ang dami ng namamatay sa mga taong may itinatag na diagnosis ay mataas - mas mataas kaysa sa mga pasyenteng may sporadic viral hepatitis. Sa pag-unlad ng hepatic precoma o coma, ang dami ng namamatay ay umabot sa 70%.

Ang mga pagbabago sa histological sa atay ay maaaring hindi naiiba sa anumang paraan mula sa larawan na sinusunod sa talamak na viral hepatitis. Sa katamtamang aktibidad, ang variegated necrosis ay napansin, ang zone na kung saan ay lumalawak at maaaring diffusely masakop ang buong atay sa pag-unlad ng pagbagsak nito. Ang nekrosis ng tulay ay madalas na nabubuo; ang inflammatory infiltration ay ipinahayag sa iba't ibang antas. Minsan ang talamak na hepatitis ay bubuo pagkatapos.

Ang mekanismo ng naturang pinsala sa atay ay maaaring ang direktang nakakapinsalang epekto ng mga nakakalason na metabolite ng gamot o ang kanilang hindi direktang pagkilos, kapag ang mga metabolite na ito, na kumikilos bilang haptens, ay nagbubuklod sa mga protina ng selula at nagdudulot ng pinsala sa immune sa atay.

Ang hepatitis na dulot ng droga ay maaaring sanhi ng maraming gamot. Minsan ang pag-aari na ito ng isang gamot ay natuklasan pagkatapos itong maibenta. Ang impormasyon sa mga indibidwal na gamot ay matatagpuan sa mga espesyal na manwal. Ang mga nakakalason na reaksyon sa isoniazid, methyldopa, at halothane ay inilarawan nang detalyado, bagaman maaari itong mangyari kasama ng iba pang mga gamot. Ang bawat indibidwal na gamot ay maaaring magdulot ng ilang uri ng mga reaksyon, at ang mga pagpapakita ng talamak na hepatitis, cholestasis, at reaksiyong alerhiya ay maaaring pagsamahin.

Karaniwang malala ang mga reaksyon, lalo na kung hindi itinigil ang gamot. Maaaring kailanganin ang paglipat ng atay kung bubuo ang FPN. Ang pagiging epektibo ng corticosteroids ay hindi pa napatunayan.

Ang talamak na hepatitis na dulot ng droga ay karaniwan sa mga matatandang babae, habang ito ay bihira sa mga bata.