Hepatitis G

Ang Viral hepatitis G ay isang impeksiyong viral na may isang mekanismo ng parenteral ng paghahatid, na nagaganap sa isang anyo na walang anyo.

ICD-10 code

Hindi naka-encrypt.

Epidemiology ng hepatitis G

Ang epidemiological data at clinical observation ay nagpapakita na ang viral hepatitis G ay isang impeksiyon sa parenteral na mekanismo ng paghahatid ng pathogen. Naitatag na ngayon na ang HGV RNA ay madalas na natagpuan sa mga taong nakaranas ng pagsasalin ng dugo at mga intervention na parenteral (matatagpuan sa 20.8% ng mga surveyed). Sa mga boluntaryong donor, ang RNA HGV ay bihirang naitala (1.3%), habang ang mga nagbabantang madalas - mas madalas (12.9%). Ang paghahatid ng pathogen sa kasong ito ay nangyayari sa pamamagitan ng dugo o mga paghahanda nito. Kapag sinusubok ang komersyal na plasma para sa paghahanda ng mga produkto ng dugo na napili sa iba't ibang mga bansa, nakita ang HGV RNA sa 7-40% ng mga sample ng plasma.

HGV ay nasa lahat ng pook nang walang makabuluhang edad at mga pagkakaiba sa sex: sa Alemanya - 2-4.7% ng populasyon, sa Russia - 3.3-8, sa France - 2-4.2. Sa Italya - 1.5, sa Espanya - 3, sa Netherlands - 0,1 - 1,5, sa Japan - 0,9, sa Israel - 5, sa South Africa - 20, sa USA - 1.5-2% .

Ang virus ay ipinapadala eksklusibo parenterally. Ang pagkakita ng HGV RNA ay nauugnay sa hemotransfusions, pati na rin ang mayaman na kasaysayan ng parenteral. Ang mga drug addict na gumagamit ng mga narkotikong sangkap sa intravenously, ang virus ay matatagpuan sa 24% ng mga kaso. Sa mga pasyente na tumatanggap ng hemodialysis, ang dalas ng pagkakita ng virus ay nag-iiba mula 3.2 hanggang 20%. Sa mga boluntaryo - mga donor ng dugo sa US, ang proporsiyon ng impeksiyon ng HGV ay 1 hanggang 2%, na itinuturing na napakataas. Halimbawa, ang detectability ng HBV at HCV sa populasyon ng US ay mas mababa. Ayon sa lokal na mga mananaliksik, Hepatitis G virus ay natagpuan sa mga donor ng dugo sa dalas na 3,2-4% sa hemodialysis pasyente - 28, sa somatic pasyente - 16.7, sa mga pasyente na may HCV-impeksyon - 24.2, sa mga pasyente na may hemophilia - sa 28% ng mga kaso.

May katibayan ng pagkakaroon ng sekswal at vertical na paghahatid ng impeksiyon. Ayon kay C. Trepo et al. (1997), HG-dalas ng viremia sa Pransya sa gitna paghihirap mula sa sakit, sexually transmitted diseases (sakit sa babae, HIV, chlamydia) ay 20, 19 at 12% ayon sa pagkakabanggit, na kung saan ay mas mataas kaysa sa populasyon bilang isang buo. K. Stark et al (1996) magharap ng katibayan na ang mga saklaw ng HGV RNA sa homosexuals at bisexuals, hindi pagsasagawa ng mga bawal na gamot sa Alemanya ay 11%, mas mataas kaysa sa populasyon bilang isang kabuuan; habang ang dalas ng pagtuklas ng HGV RNA ay mas malaki sa mga taong may mas mataas na bilang ng mga kasosyo sa sekswal. Ang nilalang ng vertical vertical path ng paglipat ng HGV ay kasalukuyang nasa ilalim ng pag-aaral. Ipakita Nai-publish ng data na ang mga batang ipinanganak ng HGV-positive mga ina, HGV RNA ay napansin sa 33.3-56% ng mga kaso, ang virus transmission ay nakasalalay sa mga titer ng HGV RNA sa maternal suwero. Kasabay nito, ang mga batang ipinanganak bilang isang resulta ng manggawa paghahatid (cesarean section), naka-out na maging HGV-RNA negatibo, at ang ilan ay ipinanganak natural, HGV-RNA netagivnyh sa unang araw at linggo ng buhay ng mga bata ay naging HGV-RNA positibong mamaya. Bilang karagdagan, ang HGV ay hindi nakita sa dugo ng kurdon. Ang lahat ng ito ay nagpapahiwatig ng mas malaking posibilidad ng intrapartum at postnatal infection.

Pag-aaral ay nagtangka sa plasma at suwero mula sa mga pasyente na may iba't ibang mga sakit sa atay (talamak at talamak hepatitis, autoimmune hepatitis, pangunahing ng apdo sirosis, hepatocellular kanser na bahagi at iba pa.) mula sa iba't ibang mga rehiyon ng mundo.

Halos lahat ng kaso ng sakit sa atay na may presensya ng HG-viremia ay napansin. Sa pinakamataas na dalas, nakita ang HGV RNA sa mga pasyenteng may CHC (sa 18 ng 96 na pasyente mula sa Europa); na may mas mababang dalas - sa mga pasyente na may talamak na hepatitis "ni A. Ni B, ni C"

(sa 6 sa 48 mga pasyente mula sa South America, 9 sa 110 mula sa Europa), pati na rin sa mga pasyente ng autoimmune (sa 5 sa 53 pasyente mula sa Europa) at alkohol hepatitis (5 mula sa 49 mga pasyente mula sa Europa).

Ayon sa mga klinika ng Russia, sa mga pasyente na may malalang sakit sa atay, ang HGV RNA ay napansin sa suwero ng dugo na may napakataas na dalas (sa 26.8% ng mga kaso).

Kabilang sa mga pasyenteng may CHB, ang mga indibidwal na may kasamang HGV viremia ay kinilala, ngunit ang kumbinasyon na ito ay mas karaniwan kaysa sa magkasabay na talamak na impeksiyon ng HCV at impeksiyon ng HGV.

Ng mahusay na interes pagkatapos ng pagtuklas ng HCV ay ang mga resulta ng pagsusuri para sa HCV RNA sa mga grupo ng panganib para sa parenteral infection. Pati na rin mula sa mga donor volunteer.

Ang dalas ng HG viremia sa mga pasyente na may mataas na panganib ng impeksyon sa parenteral at sa mga boluntaryong donor (linnen J. Et al., 1996)

Contingent of examined	Lokasyon	Bilang obsledo banyo	Dalas ng pagtuklas ng HGV
			Kabuuang HGV	HGV lamang	HGV + HBV	HGV + HCV	HGV + HBV + HCV
Mga grupo ng mga pasyente na may mataas na panganib ng impeksyon sa parenteral
Hemopilya	Europa	49	Ika-9	0	0	Ika-8	1
Mga pasyente na may anemia	Europa	100	Ika-18	Ika-11	1	Ika-6	0
Mga Addict	Europa	60	20	Ika-6	1	Ika-11	2
Mga donor-volunteer
Mga donor na nagbibigay ng dugo	USA	779	Ika-13	Ika-13	0	0	0
Ang mga donor na suspendido mula sa paghahatid ng sariwang dugo (ALT> 45 VI E / ml)	USA	214	5	4	0	0	1
Ang mga donor ay nasuspindi mula sa pagbibigay ng dugo para sa pagyeyelo (ALT> 45 IU / ml)	USA	495	Ika-6	4	0	1	1

Tulad ng mga sumusunod mula sa itaas data, na may humigit-kumulang sa pantay na kadalasan sa hemophiliacs (9 of 49) at mga pasyente na may anemya (sa 18 sa labas ng 100) pagtanggap ng maramihang mga pagsasalin ng dugo, HG-viremia na ito ay napansin.

Kabilang sa mga addicts, bawat ikatlong tao ay may impeksyon sa HGV. At sa lahat ng mga grupo ng panganib mayroong isang malaking bilang ng mga pasyente na may isang halo-halong impeksiyon na dulot ng dalawa, at kung minsan ay namamali din ang mga virus na hepatotropic. Ang pinakakaraniwang kumbinasyon ay sa anyo ng impeksiyon ng HCV at HGV.

Ang mga resulta ng screening ng donor blood ay kagiliw-giliw. Ang mga donor-volunteer ay maaaring nahahati sa dalawang kategorya. Kasama sa unang grupo ang mga donor na itinuturing na malusog, at ang kanilang dugo ay ginagamit para sa mga pagsasalin. Sa pangalawang kategorya - iba pang mga donor, kung saan natagpuan ang serum na aktibidad ng ALT (higit sa 45 U / L), at sa gayon ay inalis ang mga ito mula sa donasyon ng dugo.

Bilang isang resulta ng pagsusuri, inihayag na sa 779 first-class donors, 13 (1.7%) sera ang positibo sa HGV RNA.

Kasabay nito, bukod sa mga donors ng ikalawang kategorya (709 katao,) na may halos katumbas na dalas - 1.5% ng mga kaso (11 katao), sera sa pagkakaroon ng RNA HGV

Dahil dito, kabilang sa mga donors na may parehong normal at may mas mataas na aktibidad ng transaminases sa suwero ay ang parehong at ang bahagdan ng mga tao na may ang presensya ng HG-viremia may kakayahang pagsasalin ng dugo ng dugo upang magpadala ng mga tatanggap hepatitis G.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Mga sanhi ng hepatitis G

Ang Hepatitis G virus (HGV GBV-C) ay inuri bilang isang pamilya ng mga flavivirus. Ito ay natuklasan noong 1995 sa dugo ng isang may sakit na siruhano na nagdusa ng talamak na viral hepatitis ng hindi kilalang etiology. Ang genome nito ay binubuo ng single-stranded RNA: sa isang dulo ay matatagpuan ang estruktural gene (rehiyon 5). At sa iba pa - di-estruktural (lugar 3). Ang haba ng mga saklaw ng HGV RNA ay mula sa 9103 hanggang 9392 nucleotides. Hindi tulad ng HCV RNA, walang HGV ang isang hypervariable na rehiyon na responsable para sa pagkakaiba-iba ng mga genotype. Marahil, may tatlong genotype at maraming subtype ng virus.

[11], [12], [13], [14], [15], [16],

Ang pathogenesis ng hepatitis G

Pathobiological tampok HGV pagtitiyaga sa mga kawani na tao ay hindi nai-aral, dahil sa kanyang mga kamakailan-lamang na pagkilala, ang isang mababang saklaw ng viral hepatitis G at madalas na co-impeksyon ng hepatitis B, hepatitis C at hepatitis D. Ito ay hindi pa rin itinatag isang lugar ng virus pagtitiklop sa katawan, bagaman HGV RNA ay napansin sa paligid lymphocytes dugo, kabilang sa kanyang pagliban sa oras na ito ng suwero. Sa huling ilang taon na ito ay ipinapakita na sa mga pasyente na may HIV infection sa HGV paglaho ng therapy na isinasagawa ang kanilang interferon para sa chronic hepatitis C ay humantong sa pinababang buhay pag-asa at mas maaga kamatayan na may AIDS. Pagsusuri ng HIV-nahawaang tao sa yugtong ito ng sakit dami ng namamatay ay makabuluhang nagpakita na mas malaki dami ng namamatay sa mga pasyente na hindi magkaroon ng virus HGV at lalo na sa mga taong nawala sa panahon ng pagmamasid sa mga virus. Ito ay pinaniniwalaan na ang G virus ay nagbabawal ng access sa pathogen ng HIV infection sa cell. Ang ipinanukalang substrate (CCR5 protein) at ang mekanismo ng pag-block ay hindi itinatag.

Ang isang mahalagang aspeto ng problema ay ang katibayan ng kakayahan ng HGV na maging sanhi ng talamak na hepatitis at humimok ng talamak na hepatitis. Dahil sa pagkakita ng ahente na ito sa mga pasyenteng may talamak at talamak na pinsala sa atay na may seronegativity sa iba pang mga virus sa hepatitis, maaari itong ipalagay na ang kakayahang ito ay dahil sa hepatitis G virus. Gayunpaman, walang malinaw na katibayan, at ang magagamit na di-tuwirang data ay nagkakasalungatan.

Ito ay kilala na, sa pagkuha ng katawan parenterally, ang virus circulates sa dugo. Nagsisimula ang RNA ng HGV sa dugo suwero 1 linggo pagkatapos ng pagsasalin ng dugo ng mga nahawaang bahagi ng dugo. Ang tagal ng viremia ay tumutugma sa isang maximum na follow-up na panahon ng 16 taon. Higit sa 9-taon pagsusuri ng mga pasyente na may paulit-ulit na HGV-impeksyon ay nagpakita na ang naobserbahang bilang mataas (hanggang sa 107 / ppm) at mababa (102 / mL) RNA titers, na may titers ay maaaring manatili pare-pareho sa panahon ng panahon ng pagsubok at minarkahan ang kanilang malawak na pagkakaiba-iba (hanggang anim na order ng magnitude), pati na rin ang periodic disappearance ng HGV RNA sa mga sample ng suwero.

Nakilala ang HGV RNA sa hepatic tissue (Kobayashi M. Et al., 1998). Gayunpaman, tulad nito, hindi lahat ng kaso ng nakumpirma na HG viremia sa atay ay nagpakita ng HGV RNA. Gayunpaman, napakaliit na impormasyon tungkol sa napakahalagang isyu sa literatura. Sa vitro pag-aaral ay nagpakita na ang virus inoculated sa mga cell kultura ng hepatocytes at hepatoma cell at hindi magparami sa kultura ng cell lymphoma. Pang-eksperimentong impeksiyon na may HGV primates ay hindi maging sanhi ng sakit sa atay sa mga chimpanzee, samantalang sa marmosets (marmozegov) nakita intralobulyarnye necro-namumula mga pagbabago at ang nagpapasiklab paglusot portachennyh landas.

Mula sa HG virus. Na pinag-aralan sa C C0 cells, ang protina E2 ay nakahiwalay at bahagyang nalinis, batay sa kung saan ang isang ELISA test ay inihanda upang makita ang mga antibodies sa HGV-anti-E2 sa suwero ng dugo. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang anti-E2 ay lumilitaw sa serum ng dugo ng mga pasyente matapos ang pagkawala ng HGV RNA mula sa kanila at pagbawi mula sa hepatitis ng etiology na ito.

Ang antibodies sa hepatitis G virus ay mga antibodies sa ibabaw glycoprotein E2 ng HGV class IgG at ngayon ay itinalaga bilang anti-E2 HGV. Maaari silang medyo madaling maipakita sa dugo nang sabay-sabay sa HCV RNA, ngunit sa hinaharap, mawala ang PHK HGV, at tanging ang anti-E2 HGV ay nakilala sa suwero. Samakatuwid, ang anti-E2 HGV ay nagsisilbing marker para sa kalinisan ng katawan laban sa hepatitis virus G.

Mga sintomas ng hepatitis G

Upang petsa, mga kaso ng talamak viral hepatitis C. Ang sakit ay inilarawan kung paano na may isang pagtaas sa aktibidad ng aminotransferase at sinusundan ng pagkakita sa suwero ng mga pasyente na may RNA HGV, at sa asymptomatic form. Marahil, ito patolohiya ay maaaring mangyari sa anyo ng fulminant hepatitis, dahil tungkol sa kalahati ng mga kaso ng nosolohiya ito ay hindi maaaring maiugnay sa viral hepatitis A o sa viral hepatitis E. Gayunman, ang papel na ginagampanan ng hepatitis G virus sa pagpapaunlad ng fulminant anyo ng impeksiyon ay pinagtatalunan at hindi tiyak.

Marahil ang talamak na hepatitis G ay madaling lumipat sa talamak na kurso. Ang dalas ng pagtuklas ng HGV RNA sa mga pasyente na may cryptogenic talamak na viral hepatitis ay 2-9%. Sa West Africa, ang mga figure na ito ay mas mataas pa. Dapat itong nabanggit na para sa ahente na ito, ang koinfeksyon sa mga virus B, C at D ay pinaka-karaniwan, lalo na sa mga pasyente na may panganib (parenteral, genital transmission). Ang pagkakaroon nito sa mga pasyente na may iba pang mga talamak hepatitis ay hindi nakakaapekto sa mga sintomas at kalubhaan ng kurso, ang kinalabasan ng sakit, kabilang ang mga resulta ng antiviral therapy.

Sa kabila ng data sa itaas, ang papel ng HGV sa paglitaw ng mga makabuluhang at matingkad na porma ng hepatitis na klinikal ay hinamon at tinanong pa rin. Ang normal na antas ng aktibidad ng ALT at ang kawalan ng iba pang mga palatandaan ng hepatitis sa mga taong nahawaan ng virus, muli itong pinatutunayan. Ang mataas na dalas ng pagtuklas ng HGV sa mga pasyente na may hepatocellular carcinoma ay lilitaw na may kaugnayan sa saklaw ng coinfection ng HCV.

Ang pagkuha sa account ang mga resulta ng epidemiological pag-aaral, gayunpaman, ay pa rin limitado, ito ay maaaring nakasaad na ang pagtuklas ng HGV-impeksyon ay pinagsama kasama ang isang malawak na spectrum ng atay sugat mula sa talamak hepatitis at talamak cyclic form upang asymptomatic nositelstva.

Ang mga pag-aaral ni H. Alter et al, (1997) ay natagpuan na ang tungkol sa 15% ng mga tatanggap ng dugo na may impeksyon sa HGV ay walang klinikal at biochemical na palatandaan ng hepatitis.

Ayon sa mga parehong mananaliksik, sa ilang mga tinukoy na mga kaso ng hepatitis, kapag ang suwero ay kinilala lamang HGV at nakitang sapat na iba pang mga kilalang hepatotropic virus, nadagdagan ALT aktibidad ay bale-wala, at ang ugnayan sa pagitan ng mga antas ng detectable HGV RNA at ALT halaga ay na-obserbahan sa halos

Gayunpaman, ang ibang mga pag-aaral (Kobavashi M, et al., 1998, Kleitmian S., 2002), mayroong isang malinaw na ugnayan sa pag-detect ng HGV RNA clinical at biochemical katibayan ng talamak hepatitis.

Sa panitikan, ang mga solong paglalarawan ng mga kaso ng talamak na hepatitis G ay ibinigay. Kaya, J. Lumen et al. (1996) ay nagbibigay ng isang graphic na halimbawa ng posttransfusion development ng hepatitis G sa isang pasyente, na sumasailalim sa isang operasyon na may pagsasalin ng dugo.

Apat na linggo pagkatapos ng operasyon, ang pasyente ay nagkaroon ng pagtaas sa aktibidad ng ALT, na umaabot sa isang peak na 170 U / ml (45 U / ml) 12 linggo pagkatapos ng operasyon. Pagkatapos ng 1 buwan, ang aktibidad ng transaminases ay normalized at nanatiling pareho sa susunod na 17 buwan ng follow-up at higit pa. Mga resulta ng serological test para sa hepatitis A, B virus.

Ang mga negatibo, samantalang sa panahon ng elevation ng aktibidad ng ALT at higit pa laban sa background ng normalization nito sa suwero ng pasyente, ang pamamaraan ng PCR ay nagsiwalat ng PHK HGV. Ang mga negatibong resulta sa HGV ay naitala na may patuloy na normal na mga rate ng aktibidad ng ALT sa pagitan ng ika-62 at ika-84 na linggo ng pagmamasid (11 buwan matapos ang pagbawas sa aktibidad ng ALT).

Ang isang pag-aaral sa pag-aaral ng serum ng dugo ng donor, na sinanay sa pasyente na ito, ay nagpakita ng pagkakaroon ng HGV RNA dito.

Kapag pag-screen sera mula sa 38 pasyente na may kalat-kalat na hepatitis "hindi A o E 'mula sa 4 na US states (. Sa panahon ng 1985-1993), HGV RNA ay napansin sa 5 (13%), at mula 107 mga pasyente na may talamak hepatitis C - y 19 (18%). Paghahambing ng klinikal na hepatitis G bilang monoinfection na may mga larawan kapag co-impeksyon na sanhi ng hepatitis C virus at G, ay nagpakita ng walang pagkakaiba sa pagitan ng mga ito (Alter M. At et a! 1997). Sa ibang mga pag-aaral ay may ipinapakita din walang makabuluhang epekto HG-viral infection sa kurso ng viral hepatitis A, B at C sa kumbinasyon.

Kasabay nito, ang hepatitis G virus ay mas madalas na napansin sa dugo ng mga pasyente na may hepatitis B o C (talamak at talamak). Kaya, HGV-positive pinatunayan 1 ng 39 (2.6%) mga pasyente na may talamak hepatitis B, 4 ng 80 (5%) mga pasyente na may talamak hepatitis C, 5 ng 57 (18.8%) ng mga pasyente na may talamak hepatitis C at 1 of 6 mga bata na may talamak hepatitis B + -C.

Diagnosis ng hepatitis G

Ang diagnosis ng talamak o talamak na viral hepatitis C ay ginawa kapag ang iba pang mga etiolohikal na sanhi ng hepatitis ay hindi kasama. Ang HGV detection ay kasalukuyang ginagawa sa pamamagitan ng paglaki na may isang paunang reverse transcription step (RT-PCR). Dalawang kumpanya na Boehring Mannheim Gmbh at ABBOTT ay gumawa ng mga sistema ng pagsubok para sa pagtuklas ng HGV RNA, ngunit ang mga ito ay inirerekomenda lamang para sa siyentipikong pananaliksik. Maraming mga laboratoryo, kabilang ang Russia, ay gumagamit ng sariling mga sistema. Matutukoy nila ang pagkakaiba sa pagitan ng mga resulta ng serum test para sa nilalaman ng HGV RNA. Ang isang immunoenzymatic test ay nilikha, sa tulong ng kung saan posible upang matukoy ang presensya sa suwero ng anti-HGV IgG klase sa E2 protina. Na kumakatawan, marahil, ang pangunahing target para sa isang humoral na tugon. Ang mga pagsisikap na lumikha ng isang sistema ng pagsubok para sa pagtuklas ng anti-E2 na klase IgM ay hindi naging matagumpay. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang anti-E2 ay napansin kung walang HGV RNA sa suwero. Ang isang maliit na dalas ng pagtuklas ng anti-E2 ay itinatag sa mga donor ng dugo (3-8%), mas mataas sa mga donor ng plasma (34%). At ang pinakamataas na frequency ay nakarehistro sa mga drug addict (85.2%). Ang mga datos na ito ay nagpapahiwatig ng isang mas mataas na saklaw ng kusang pagbawi mula sa impeksiyong ito.

Ang mga tukoy na diagnostic ng HG-viral infection ay batay sa detection ng PCR sa suwero ng HGV RNA. Ang mga primers na ginagamit para sa pag-set up ng PCR ay tiyak sa 5NCR, NS3 nNS5a na mga rehiyon ng viral genome bilang ang pinaka-conserved. Ang mga primer para sa pagtatakda ng PCR sa HGV ay ginawa ng Abbott (USA) at Boerhmger Mannheim (Alemanya). Ang Domestic Amplisens (Epidemiology Research Institute) at iba pa ay gumawa ng mga primers para sa pagtatatag ng ERP sa HGV.

Ang isa pang diagnostic pamamaraan iki HGV-impeksyon - test para sa pagpapasiya ng mga antibodies sa isang ibabaw na glycoprotein E2 NGV Batay sa ELISA test system na idinisenyo upang makita anti-E2 HGV, hal Abbott kumpanya test system (USA).

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Mga kaugalian na diagnostic

Dahil walang tiyak na hatol ang data sa mga posibleng papel na ginagampanan ng HGV sa pagpapaunlad ng clinically makabuluhang mga paraan ng hepatitis sa mga tao, ang pagkakaiba diagnosis ng mga isyu mananatiling bukas, at ang diagnostic na halaga ng HGV RNA detection - ay hindi maliwanag pa rin.

[23], [24]

Paggamot ng hepatitis G

Kapag nakita ang talamak na bahagi ng viral hepatitis C, dapat ding gamitin ang parehong paggamot tulad ng mga talamak na HBV at HCV. Sa mga pasyente na may talamak na hepatitis B at malalang hepatitis C, nahawahan nang sabay-sabay sa HGV, kapag ang interferon therapy ay ibinibigay, ang sensitivity ng causative agent sa gamot na ito at sa ribavirin ay natagpuan. Sa dulo ng kurso ng paggamot, 17-20% ng ginagamot ng HFV na ginagamitan ng interferon ay hindi nakita sa dugo. Ang positibong tugon ay nauugnay sa mga antas ng mababang serum RNA bago ang pagsisimula ng therapy. Sa kabila ng nakuha na data, ang pamamaraan ng paggamot ng talamak na viral hepatitis C ay hindi pa binuo.