Mga sakit sa mitochondrial

Ang mga sakit sa mitochondrial ay isang malaking heterogenous na pangkat ng mga namamana na sakit at mga kondisyon ng pathological na sanhi ng mga kaguluhan sa istraktura, pag-andar ng mitochondria at paghinga ng tissue. Ayon sa mga dayuhang mananaliksik, ang dalas ng mga sakit na ito sa mga bagong silang ay 1:5000.

ICD-10 code

Mga metabolic disorder, class IV, E70-E90.

Ang pag-aaral ng likas na katangian ng mga pathological na kondisyon na ito ay nagsimula noong 1962, nang inilarawan ng isang pangkat ng mga mananaliksik ang isang 30 taong gulang na pasyente na may non-thyroid hypermetabolism, kahinaan ng kalamnan at mataas na basal metabolic rate. Iminungkahi na ang mga pagbabagong ito ay nauugnay sa may kapansanan na mga proseso ng oxidative phosphorylation sa mitochondria ng tissue ng kalamnan. Noong 1988, unang iniulat ng ibang mga siyentipiko ang pagtuklas ng isang mutation sa mitochondrial DNA (mtDNA) sa mga pasyenteng may myopathy at optic neuropathy. Pagkalipas ng sampung taon, ang mga mutasyon sa mga nuclear gene na nag-encode ng mga respiratory chain complex ay natagpuan sa mga bata. Kaya, ang isang bagong direksyon sa istraktura ng mga sakit sa pagkabata ay nabuo - mitochondrial pathology, mitochondrial myopathies, mitochondrial encephalomyopathies.

Ang mitochondria ay mga intracellular organelle na naroroon sa anyo ng ilang daang kopya sa lahat ng mga selula (maliban sa mga erythrocytes) at gumagawa ng ATP. Ang haba ng mitochondria ay 1.5 μm, ang lapad ay 0.5 μm. Ang mga ito ay patuloy na nire-renew sa buong cell cycle. Ang organelle ay may 2 lamad - panlabas at panloob. Mula sa panloob na lamad, ang mga fold na tinatawag na cristae ay umaabot papasok. Ang panloob na espasyo ay puno ng isang matrix - ang pangunahing homogenous o pinong butil na sangkap ng cell. Naglalaman ito ng isang ring molecule ng DNA, tiyak na RNA, mga butil ng calcium at magnesium salts. Ang mga enzyme na kasangkot sa oxidative phosphorylation (isang complex ng cytochromes b, c, a at a3) at paglipat ng elektron ay naayos sa panloob na lamad. Ito ay isang lamad na nagpapalit ng enerhiya na nagpapalit ng kemikal na enerhiya ng substrate oxidation sa enerhiya na naipon sa anyo ng ATP, creatine phosphate, atbp. Ang panlabas na lamad ay naglalaman ng mga enzyme na kasangkot sa transportasyon at oksihenasyon ng mga fatty acid. Ang mitochondria ay may kakayahang magparami ng sarili.

Ang pangunahing pag-andar ng mitochondria ay aerobic biological oxidation (paghinga ng tissue gamit ang oxygen ng cell) - isang sistema para sa paggamit ng enerhiya ng mga organikong sangkap na may unti-unting paglabas nito sa cell. Sa proseso ng paghinga ng tissue, mayroong sunud-sunod na paglipat ng mga hydrogen ions (protons) at mga electron sa pamamagitan ng iba't ibang mga compound (acceptors at donors) sa oxygen.

Sa proseso ng catabolism ng amino acids, carbohydrates, taba, gliserol, carbon dioxide, tubig, acetyl coenzyme A, pyruvate, oxaloacetate, ketoglutarate ay nabuo, na pagkatapos ay pumasok sa Krebs cycle. Ang mga resultang hydrogen ions ay tinatanggap ng adenine nucleotides - adenine (NAD ⁺ ) at flavin (FAD ⁺ ) nucleotides. Ang pinababang coenzymes NADH at FADH ay na-oxidized sa respiratory chain, na kinakatawan ng 5 respiratory complex.

Sa panahon ng proseso ng paglipat ng elektron, ang enerhiya ay naipon sa anyo ng ATP, creatine phosphate at iba pang mga macroergic compound.

Ang respiratory chain ay kinakatawan ng 5 protina complex na nagsasagawa ng buong kumplikadong proseso ng biological oxidation (Talahanayan 10-1):

• 1st complex - NADH-ubiquinone reductase (ang complex na ito ay binubuo ng 25 polypeptides, ang synthesis ng 6 na kung saan ay naka-encode ng mtDNA);
• 2nd complex - succinate-ubiquinone oxidoreductase (binubuo ng 5-6 polypeptides, kabilang ang succinate dehydrogenase, na naka-encode lamang ng mtDNA);
• 3rd complex - cytochrome C oxidoreductase (naglilipat ng mga electron mula sa coenzyme Q hanggang complex 4, ay binubuo ng 9-10 na protina, ang synthesis ng isa sa mga ito ay naka-encode ng mtDNA);
• 4th complex - cytochrome oxidase [binubuo ng 2 cytochromes (a at a3), na naka-encode ng mtDNA];
• 5th complex - mitochondrial H ⁺ -ATPase (binubuo ng 12-14 subunits, nagsasagawa ng ATP synthesis).

Bilang karagdagan, ang mga electron mula sa 4 na fatty acid na sumasailalim sa beta oxidation ay inililipat ng isang electron transport protein.

Ang isa pang mahalagang proseso ay nagaganap sa mitochondria - beta-oxidation ng mga fatty acid, na nagreresulta sa pagbuo ng acetyl-CoA at carnitine esters. Sa bawat cycle ng fatty acid oxidation, 4 enzymatic reactions ang nagaganap.

Ang unang yugto ay ibinibigay ng acyl-CoA dehydrogenases (short-, medium- and long-chain) at 2 electron carriers.

Noong 1963, itinatag na ang mitochondria ay may sariling natatanging genome, na minana sa pamamagitan ng linya ng ina. Ito ay kinakatawan ng isang solong maliit na singsing na chromosome na 16,569 bp ang haba, naka-encode ng 2 ribosomal RNA, 22 transfer RNA at 13 subunits ng mga enzymatic complex ng electron transport chain (pito sa kanila ay kabilang sa complex 1, isa hanggang complex 3, tatlo hanggang complex 4, dalawa hanggang complex 5). Karamihan sa mga mitochondrial protein na kasangkot sa mga proseso ng oxidative phosphorylation (mga 70) ay naka-encode ng nuclear DNA at 2% lamang (13 polypeptides) ang na-synthesize sa mitochondrial matrix sa ilalim ng kontrol ng mga structural genes.

Ang istraktura at paggana ng mtDNA ay naiiba sa nuclear genome. Una, hindi ito naglalaman ng mga intron, na nagbibigay ng mataas na density ng gene kumpara sa nuclear DNA. Pangalawa, ang karamihan sa mRNA ay hindi naglalaman ng 5'-3' na hindi naisaling pagkakasunod-sunod. Pangatlo, ang mtDNA ay may D-loop, na siyang rehiyon ng regulasyon nito. Ang pagtitiklop ay isang dalawang hakbang na proseso. Natukoy din ang mga pagkakaiba sa genetic code ng mtDNA mula sa nuclear DNA. Lalo na dapat tandaan na mayroong isang malaking bilang ng mga kopya ng dating. Ang bawat mitochondrion ay naglalaman ng 2 hanggang 10 kopya o higit pa. Isinasaalang-alang ang katotohanan na ang mga cell ay maaaring maglaman ng daan-daang at libu-libong mitochondria, ang pagkakaroon ng hanggang 10 libong kopya ng mtDNA ay posible. Napakasensitibo nito sa mga mutasyon at kasalukuyang 3 uri ng naturang mga pagbabago ang natukoy: point mutations ng mga protina na naka-encode ng mtDNA genes (mit mutations), point mutations ng mtDNA-tRNA genes (sy/7 mutations) at malalaking rearrangements ng mtDNA (p mutations).

Karaniwan, ang buong cellular genotype ng mitochondrial genome ay magkapareho (homoplasmy), ngunit kapag nangyari ang mga mutasyon, ang bahagi ng genome ay nananatiling magkapareho, habang ang ibang bahagi ay binago. Ang kababalaghang ito ay tinatawag na heteroplasmy. Ang pagpapakita ng isang mutant gene ay nangyayari kapag ang bilang ng mga mutasyon ay umabot sa isang tiyak na kritikal na antas (threshold), pagkatapos kung saan ang isang paglabag sa mga cellular bioenergetic na proseso ay nangyayari. Ipinapaliwanag nito na may kaunting mga paglabag, ang pinaka-nakadepende sa enerhiya na mga organo at tisyu (nervous system, utak, mata, kalamnan) ang unang magdurusa.

Mga sintomas ng mitochondrial disease

Ang mga sakit sa mitochondrial ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang binibigkas na pagkakaiba-iba ng mga klinikal na pagpapakita. Dahil ang karamihan sa mga sistemang umaasa sa enerhiya ay ang mga muscular at nervous system, sila ay unang apektado, samakatuwid ang pinaka-katangian na mga palatandaan ay bubuo.

Mga sintomas ng mitochondrial disease

Pag-uuri

Walang pinag-isang pag-uuri ng mga sakit na mitochondrial dahil sa kawalan ng katiyakan ng kontribusyon ng nuclear genome mutations sa kanilang etiology at pathogenesis. Ang mga kasalukuyang klasipikasyon ay batay sa dalawang prinsipyo: ang partisipasyon ng mutant protein sa oxidative phosphorylation reactions at kung ang mutant protein ay naka-encode ng mitochondrial o nuclear DNA.

Pag-uuri ng mga sakit sa mitochondrial

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnosis ng mga sakit sa mitochondrial

Ang mga pag-aaral ng morpolohiya ay partikular na kahalagahan sa pagsusuri ng mitochondrial pathology. Dahil sa kanilang mahusay na nagbibigay-kaalaman na halaga, ang biopsy ng tissue ng kalamnan at pagsusuri sa histochemical ng mga nakuhang biopsy ay madalas na kinakailangan. Ang mahalagang impormasyon ay maaaring makuha sa pamamagitan ng sabay-sabay na pagsusuri sa materyal gamit ang light at electron microscopy.

Diagnosis ng mga sakit sa mitochondrial

[ 9 ], [ 10 ]

Paggamot ng mga sakit sa mitochondrial

Sa ngayon, ang epektibong paggamot ng mga mitochondrial na sakit ay nananatiling hindi nalutas na problema. Ito ay dahil sa maraming mga kadahilanan: mga paghihirap sa maagang pagsusuri, hindi magandang pag-aaral ng mga indibidwal na link sa pathogenesis ng mga sakit, ang pambihira ng ilang mga anyo ng patolohiya, ang kalubhaan ng kondisyon ng pasyente dahil sa multisystemic na katangian ng sugat, na nagpapalubha sa pagtatasa ng paggamot, at ang kakulangan ng isang pinag-isang pananaw sa mga pamantayan para sa pagiging epektibo ng therapy. Ang mga pamamaraan ng pagwawasto ng gamot ay batay sa nakamit na kaalaman sa pathogenesis ng mga indibidwal na anyo ng mga sakit na mitochondrial.

Paggamot ng mga sakit sa mitochondrial